高脂肪食投与による肥満ラットの敗血症下侵襲反応とトリブチリン経口投与効果の解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25450450
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 三好 真琴 神戸大学, 保健学研究科, 助教 (50433389)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宇佐美 眞 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (00193855)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 高脂肪食 / 敗血症 / トリブチリン

Outline of Annual Research Achievements

近年、肥満に伴う代謝変化が敗血症下の病態に大きく関与すると考えられている。本研究の目的は、1）高脂肪食投与による肥満モデルラットを作製し、肥満が敗血症下の病態に及ぼす影響を明らかにする。2）酪酸のprodrugであり食品成分であるトリブチリン経口投与によるlipopolysaccharide (LPS) 投与下の肝障害抑制をすでに報告しているが、さらにそれらの機序を明らかにする事である。
1）ラード含有高脂肪食（HFD）摂取ラットへのLPS投与による肝障害増悪を明らかにしたが、肺障害はHFDで却って軽減され、それにSLPIが関与することを見出した。これは、病態によっては肥満は悪者ではないといういわゆるobesity paradoxの分子機序の一端を明らかにしたものと考えている。また、LC-ESI-MS/MSによる肝臓の脂質メディエーター網羅的解析を行い、多様な脂質メディエーターの変化を明らかにした。肝組織中脂肪酸代謝酵素に関しては、 LPS投与後にHFDでは、PPARαとPPARγ発現を上昇させた。また、脂肪酸酸化（FATP、FABP、CPT-1）と脂肪酸合成（SREBP-1c、ACC、FAS）mRNAを増加させた。他方、HFDはSCD-1 mRNAを低下させた。
2）トリブチリン投与はLPS投与による血中脂質濃度増加、肝組織中の核内転写因子（PPARα、γ）および脂肪酸酸化酵素（FABP、CPT-1など）mRNA発現低下を抑制した。その機序としてトリブチリンはヒストンのアセチル化を促進しており、この変化を介して脂質代謝異常の抑制に関与している可能性が考えられる。肝臓中脂質メディエーターに関しては、アラキドン酸由来のロイコトリエンB4やトロンボキサンB2の抑制効果が認められている。また、HFDモデルでのトリブチリン摂取によるこれらの効果は現在解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Oral tributyrin prevents endotoxin-induced lipid metabolism disorder (2015)
  • Author(s): M. Miyoshi, N. Iizuka, S. Sakai, M. Fujiwara, M. Aoyama-Ishikawa, N. Maeshige, Y. Hamada, M. Takahashi, M. Usami
  • Journal Title: Clinical Nutrition ESPEN Volume: 10 Pages: e83-e88
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.clnesp.2015.02.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lard-based high-fat diet increases secretory leukocyte protease inhibitor expression and attenuates the inflammatory response of acute lung injury in endotoxemic rats (2015)
  • Author(s): M. Fujiwara, M. Miyoshi, S. Sakai, A. Nishiokada, M. Aoyama-Ishikawa, N. Maeshige, Y. Usami, Y. Hamada, M. Takahashi, M. Usami
  • Journal Title: Clinical Nutrition Volume: 34 Pages: 997-1009
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2014.11.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Changes of hepatic lipid mediators associated with intake of high-fat diet for 12 weeks in endotoxemic rats using LC-ESI-MS/MS (2015)
  • Author(s): A. Nishiokada, M. Miyoshi, M. Fujiwara, M. Aoyama-Ishikawa, N. Maeshige,M. Takahashi, Y. Hamada, Y. Usami, M. Honda, M. Arita, M. Usami
  • Journal Title: Clinical Nutrition Volume: 34 Pages: 685-693
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2014.07.013
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 12週間ラード含有高脂肪食摂食が急性炎症下の肝組織中PPARαとPPARγ発現を上昇させる (2015)
  • Author(s): 甲斐元規、三好真琴、西山雄也、梶田歩、石川（青山）倫子、前重伯壮、井上岳人、植村弥希子、山下勇人、古賀由華、宇佐美眞
  • Organizer: 第6回機能油脂懇話会
  • Place of Presentation: 明治大学駿河台キャンパス（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2015-11-14
• [Presentation] Up-regulation of hepatic PPARα and PPARγ in endotoxemic rats by feeding lard-rich high-fat diet for 12 weeks (2015)
  • Author(s): M. Kai, M. Fujiwara, M. Miyoshi, Y. Nishiyama, M. Aoyama-Ishikawa, N. Maeshige, T. Inoue, M. Uemura, H. Yamashita, Y. Koga, M. Usami
  • Organizer: The 37th Congress of the European Society of Parenteral and Enteral Nutrition
  • Place of Presentation: Lisbon, Portugal
  • Year and Date: 2015-09-05 – 2015-09-08