2015 Fiscal Year Annual Research Report
酸化ストレスによる肝炎・肝癌発症機序と治療薬の開発に関する研究
Project/Area Number |
25450451
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Research Institution | Rakuno Gakuen University |
Principal Investigator |
林 正信 酪農学園大学, 獣医学群, 教授 (10130337)
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Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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Keywords | 酸化ストレス / 肝炎・肝癌 / 銅蓄積 / 銅キレート剤 / LECラット / 放射線感受性 |
Outline of Annual Research Achievements |
低い線量での放射線による生物影響、特に発癌リスクは社会的に重要な関心が持たれている。放射線の作用は主として酸化ストレス(活性酸素の産生)によって生じるが、低い線量率で長期間継続して放射線に暴露した際の生体反応については明確となっていない。活性酸素は生体内で酸素呼吸や銅、鉄などの遷移金属との反応でも産生される。本研究は肝臓に銅を蓄積することで長期間に渡って酸化ストレスに曝されているLECラットを使用して酸化ストレスによる肝炎・肝癌発症機序を明らかにし、その治療方法を開発することを目的として実施した。 ビタミンE誘導体、コハク酸αトコフェロール(αTS)の皮下投与によって黄疸の発症は防止されたが、肝障害の発症は影響されず、LECラットにおける黄疸の発症と肝炎とは別の機序で起こることを示した。αTSは抗腫瘍活性を有することが報告されており、黄疸と肝癌の複合的な発症予防の可能性が考えられた。ヒト慢性肝炎や肝細胞癌で高い発現の増加がみられている活性化誘発性シチジンデアミナーゼ(AID)はLECラットの慢性肝炎期に顕著に発現が増加し、肝癌期でも高い発現が持続した。AIDはDNAの変異を介して癌化に関わると考えられている。また、LECラット肝癌ではwnt-βカテニン経路の発現異常などヒト肝癌と同様な遺伝子発現変化が起こっていることが示された。 DNAの2本鎖切断の修復能に欠損があるLECラット細胞も正常な修復能を有する細胞も、低い線量(低用量の酸化ストレス)に暴露した場合、高い線量に暴露した場合よりも細胞の生存率が低下する低用量高感受性(LHRS)を示し、LHRSにDNA損傷の修復能は関連しないことを示した。この現象と発癌との関連は不明であるが、低用量酸化ストレスに対する反応性がLECラット肝癌発症に大きな影響を与えることはないと考えられた。
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Research Products
(5 results)