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2014 Fiscal Year Research-status Report

不斉四置換炭素を持つ多置換シクロヘキサン融合型複素環の触媒的不斉合成法の開発

Research Project

Project/Area Number 25460006
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

原田 真至  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (10451759)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords合成化学 / 不斉触媒 / 多環性骨格構築 / 不斉四級炭素 / ヒドロカルバゾール / ホルミウム / 全合成
Outline of Annual Research Achievements

昨年度までにシロキシビニルインドールを電子豊富ジエンとするDiels-Alder反応の開発に成功し、その付加体からの官能基変換反応について複数の例を示すことに成功していた。今年度はより実用的な反応へと昇華するべく反応条件、および変換反応の再検討を行うことから始めた。その結果、脱水剤としてMolecular Sievesを反応系中に添加すると触媒量の低減化が可能であることを見出した。最終的には、1グラム以上の基質を用いる反応スケールにて、触媒量は0.5 mol %にまで低減可能であることを確認した。なお、生成物の収率および立体選択性に悪影響が無いことも確認している。さらに、生成物は四環性含窒素骨格であるピロロカルバゾールまで収率良く変換可能であった。一連の変換反応は途中精製すること無く、単一のフラスコで行えることもわかっており、さらに四級炭素構築を含めて立体化学は完全に制御できている。
開発した反応の実用性が確認できたため、含窒素天然物の全合成に着手した。目標化合物としてMinovincineを設定し合成を検討した所、途中望みでない立体化学を持つ異性体は一切生成することなく、完璧な立体選択性にて目標化合物の全合成に成功した。なお、本合成例は世界で二例目となる。
さらに、反応開発に立ち戻り、基質一般性のさらなる拡大にも挑戦した。昨年度までに既にインドール以外の複素芳香族化合物由来のジエンを用いた反応への適用検討を行っていたが、今年は芳香族ではない複素環融合型ジエンの適用を検討した。本化合物群は複素芳香族化合物由来のジエンよりも不安定であり、基質合成ルート・精製方法の確立と続く不斉反応条件の最適化が必要であったが、目的の反応は円滑に進行し、付加体を高収率、高立体選択的に得ることができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

新規ホルミウム触媒の触媒量低減化に成功し、また天然物全合成を達成できたことは当初の計画以上の進展である。また、本ホルミウム触媒は、インドールを始めとする複素芳香族化合物由来の基質だけでなく、単純な複素環由来の基質にも適用可能であることがわかり、より広範な基質に対して利用できる一般的な触媒としてさらなる可能性を秘めていると考えられる。
一方、ホルミウム錯体の構造解析については単結晶X線構造解析を目指して結晶化を検討中であるが、未だ成功していない。現在までの所、固体が析出しない、もしくはゲル状の物質が沈殿するのみであり、結晶化条件を広範に検討していくことが必要であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

別の生物活性天然物の全合成に着手し、本触媒的不斉反応のさらなる有用性を提示する。芳香族ではない複素環由来のジエンを基質とする反応の付加体についても各種変換反応を検討し、天然物合成へと展開する。
錯体構造の解析については、錯体調製後に基質のジエノフィルを添加するとパウダー状物質が析出することが分かったため、触媒調製後に基質や配位子等の添加剤を入れることで錯体の物性を変化させて結晶化を試みる。

  • Research Products

    (14 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Catalytic and Enantioselective Synthesis of a Key Intermediate of the MCHr1 Antagonist AMG 0762015

    • Author(s)
      Shinji Harada, Haruka Ishii, Daisuke Shirasaki, and Atsushi Nishida
    • Journal Title

      HeteroCycles

      Volume: 90 Pages: 967-977

    • DOI

      10.3987/COM-14-S(K)64

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Stereoselective synthesis of chiral hydrocarbazoles via the catalytic Diels-Alder reaction of siloxyvinylindole and cyclic Z-olefin2014

    • Author(s)
      Keisuke Yoshida, Takahiro Morikawa, Naoto Yokozuka, Shinji Harada, and Atsushi Nishida.
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters

      Volume: 55 Pages: 6907-6910

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2014.10.106

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] キラルホルミウム触媒を用いたシロキシジエンの触媒的不斉Diels-Alder反応開発2015

    • Author(s)
      森川 貴裕, 原田 真至, 西田 篤司
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-28
  • [Presentation] 光学活性ヒドロカルバゾールの合成およびストリキニーネ合成への応用2015

    • Author(s)
      横塚 直人, 吉田 佳右, 森川 貴裕, 原田 真至, 西田 篤司
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-28
  • [Presentation] キラルNi触媒を用いたアリールビニルケトンの触媒的不斉Nazarov環化反応2015

    • Author(s)
      竹田 拓矢, 原田 真至, 西田 篤司
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-28
  • [Presentation] Chiral Holmium Complex-Catalyzed Diels-Alder Reaction of Siloxyvinylindole: Stereoselective Synthesis of Hydrocarbazoles and Its Application to the Total Synthesis of Natural Product2015

    • Author(s)
      Shinji Harada
    • Organizer
      Workshop on Chirality in Chiba University, 3rd Symposium
    • Place of Presentation
      Chiba University
    • Year and Date
      2015-03-10
    • Invited
  • [Presentation] Stereoselective Diels-Alder Reaction of Siloxydienes Catalyzed by Chiral Lanthanoid Complex, and Its Application to Syntheses of Natural Products2015

    • Author(s)
      Shinji Harada
    • Organizer
      Asian Core Program Lecture
    • Place of Presentation
      National Taiwan Normal University, National Chung Hsing University, National Tsing Hua University, and National Chiao Tung University (Taiwan)
    • Year and Date
      2015-01-26 – 2015-01-30
    • Invited
  • [Presentation] アリールビニルケトンを基質とした触媒的不斉Nazarov環化反応2014

    • Author(s)
      竹田拓矢、原田真至、西田篤司
    • Organizer
      第106回有機合成シンポジウム
    • Place of Presentation
      早稲田大学
    • Year and Date
      2014-11-06 – 2014-11-07
  • [Presentation] Enantioselective construction of multi-substituted hydrocarbazoles by chiral holmium/bisthiourea catalyst2014

    • Author(s)
      Takahiro Morikawa Shinji Harada, and Atsushi Nishida
    • Organizer
      15th Tetrahedron Symposium ASIA EDITION
    • Place of Presentation
      Singapore EXPO Convention and Exibition Centre (Singapore)
    • Year and Date
      2014-10-28 – 2014-10-31
  • [Presentation] キラルホルミウム触媒を用いた二環性ヘテロ環骨格の合成研究2014

    • Author(s)
      山田 航,森川貴裕,原田真至,西田篤司
    • Organizer
      第 58 回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学
    • Year and Date
      2014-10-04
  • [Presentation] Holmium-Catalyzed Diels-Alder Reaction of Silyloxyvinylindoles: Stereoselective Synthesis of Hydrocarbazoles and Application to Total Synthesis of Natural Products2014

    • Author(s)
      Shinji HARADA, Takahiro MORIKAWA, Keisuke YOSHIDA, and Atsushi NISHIDA
    • Organizer
      XXVI International Conference on Organometallic Chemistry
    • Place of Presentation
      Royton Sapporo
    • Year and Date
      2014-07-13 – 2014-07-18
  • [Presentation] キラルホルミウム触媒を用いた光学活性ヒドロカルバゾール合成2014

    • Author(s)
      原田真至、森川貴裕、吉田佳右、西田篤司
    • Organizer
      第105回有機合成シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京工業大学
    • Year and Date
      2014-06-10 – 2014-06-11
  • [Presentation] キラルホルミウム触媒を用いる多置換ヒドロカルバゾール合成2014

    • Author(s)
      森川貴裕,原田真至,西田篤司
    • Organizer
      第12回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      日本薬学会長井記念ホール
    • Year and Date
      2014-05-23 – 2014-05-24
  • [Remarks] 薬品合成化学研究室 Synthetic Organic Chemistry -TOP-

    • URL

      http://www.p.chiba-u.jp/lab/gousei/index.html

URL: 

Published: 2016-05-27  

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