2013 Fiscal Year Research-status Report
天然物ハイブリッド化を基軸とした新規神経系賦活薬剤の設計、合成、構造活性相関研究
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25460010
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
松谷 裕二 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (50255858)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 天然物 / ハイブリッド化 / 神経賦活作用 / デノソミン |
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| Research Abstract |
新規な神経系賦活薬剤として申請者が見出したステロイド系化合物、デノソミンについて、更なる活性増強を目指した薬物設計として、デノソミンービタミンD3ハイブリッド化合物をデザインした。その合成にあたり、デノソミンそのものの化学変換による合成ルートを計画して、まずはデノソミンの大量合成法の確立について検討を行った。その結果、既存の合成法から保護基の種類を工夫するなどの改良を施し、グラム単位で本化合物を入手できるようになった。
一方、デノソミンの化学変換によるハイブリッド化合物の合成については、種々検討を行ったが、最適条件を確立するには至らず、本合成ルートによる設計化合物の合成は断念することとした。
そこで、合成法については見直すこととして、新たにパラジウム触媒によるエンインカップリング反応を鍵とする合成ルートを考案し、詳細な検討に着手した。カップリングの基質となるブロモオレフィン体は、Hajosケトンを出発原料として効率よく合成することができ、またカップリングパートナーとなるエンイン化合物は、Sharpless不斉ジオール化を用いて、合成することに成功した。本カップリング反応について検討を行ったところ、良好な収率で成績体を得る最適条件を見出し、目的とするデノソミンービタミンD3ハイブリッド化合物（２種類）の合成を達成した。
合成した２種類のハイブリッド化合物について、アミロイドβ処置でダメージを与えた神経細胞に対する賦活活性を評価したところ、もとになるデノソミンを僅かではあるが上回る活性が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた設計化合物の合成を、合成ルートの改変は必要だったものの、効率よく達成できており、また本化合物の生物活性評価（in vitro）も実施して良好な結果を得ることができているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
最初の設計化合物の合成は達成したものの、神経賦活活性については、まだ十分に期待したほどの増強結果まで得られたとは言いがたい段階である。今後、更に高活性なハイブリッド化合物の創製を目指し、設計、合成、活性評価を進める予定である。
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