2015 Fiscal Year Annual Research Report
天然物ハイブリッド化を基軸とした新規神経系賦活薬剤の設計、合成、構造活性相関研究
| Project/Area Number |
25460010
|
|---|
| Research Institution | University of Toyama |
|---|
Principal Investigator |
松谷 裕二 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (50255858)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 天然物 / ハブリッド化 / 神経賦活作用 / デノソミン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに設計と合成を達成した、6-s-cisにコンホメーションが固定されたデノソミンーVD3ハイブリッド化合物（２種）について、デノソミンを上回る神経保護作用が確認できたが、これらの誘導体は、メチル基上のプロトトロピーに起因する異性化が起こりやすく、化学的安定性に欠けることが分かった。そこで本年度は、異性化の原因となるメチル基を除いたハイブリッド化合物を新たに設計し、より安定な誘導体として実用的医薬シーズとすべく合成研究に着手した。
CD環相当部分のフラグメントは、前年度に合成を達成したトリフレート体を共通中間体として用いることができるため、前年と同様にHajosケトンから１５工程にて合成を行った。A環に相当し、Sonogashiraカップリングの基質となるアルキン体については、前年度合成したものからメチル基を除いた化合物を調製する必要があるため、合成法を別ルートとして検討した。その結果、天然のシキミ酸をキラルプールとする方法と、ラセミ体をリパーゼを用いて光学分割する方法を開拓し、合計３種類のデメチル型A環相当フラグメントの合成を達成した。
また、これまではCD環部がトランス縮環した誘導体を検討してきたが、シス縮環した異性体についても合わせて検討を行うこととした。シス縮環したCD環相当部分のフラグメントについては、トランス縮環体の合成中間体を塩基処理することで異性化させて、対応するシス縮環トリフレート体を得ることに成功した。
今後は、３種のA環フラグメントと２種のCD環フラグメントをカップリングさせて合計６種の新規ハイブリッド化合物を合成し、その化学安定性を確認した上で、神経保護作用の活性評価を実施する予定である。
|
