炎症反応の質・量・持続性を統御する、チロシンキナーゼTYK2の新たな役割

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460056
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 室本 竜太 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30455597)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 炎症 / ケモカイン / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

生体内での慢性化した炎症反応が、がん・自己免疫疾患・生活習慣病を含むさまざまな疾患発症や病態悪化に寄与することが近年注目されており、「炎症反応の質・量の制御」や「持続的炎症状態成立」の根底にある分子機構の理解につながる基礎的知見を得ることは重要である。現在までに我々は持続的炎症を伴う様々な実験的疾患病態においてTyrosine kinase2 (TYK2)が促進的に寄与することを、欠損マウスを用いた解析によって明らかにし報告した(J Immunol. 2011 187(1): 181, Int Immunol. 2011 23(9): 575, Int Immunol. 2014 26(5):257)。平成26年度は上記成果をもとに解析を進めた。昨年度までに培養細胞を用いた解析よりTyk2がケモカインCxcl10遺伝子発現に関与することを見出したことから、in vivoの炎症病態モデルにおいてもCxcl10遺伝子発現にTyk2が役割をもつか否か調べた。マウスにおいてヒト乾癬病態に類似の皮膚炎を誘導できる実験モデルとして、マウス皮膚へのイミダゾキノリン誘導体（イミキモド）塗布により皮膚炎を誘発させ、Cxcl10遺伝子発現を検出した。野生型マウスに比べTyk2欠損マウスではCxcl10遺伝子発現の誘導が有意に抑制されることを見出した。また、野生型マウス皮膚へのイミキモド塗布による乾癬様病態の誘導は、Cxcl10の受容体であるCXCR3の機能を阻害する抗CXCR3中和抗体投与によって有意に抑制された。以上の結果より、マウスにおける乾癬様病態形成においてTYK2がCxcl10ケモカインの発現誘導を介して病態悪化に寄与する可能性を見出した。現在これらの分子機構解析を引き続き進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物個体レベルでの炎症応答とケモカイン産生におけるTYK2の役割を解析し、in vivoの実験系においてもTYK2がケモカインCxcl10産生に寄与することを示した。またCxcl10機能を阻害する抗CXCR3中和抗体をもちいた実験から、Cxcl10が病態形成に一定の役割をもつことも確かめることができた。

Strategy for Future Research Activity

マクロファージにおいて見られるケモカイン産生低下などの機能変化が、Tyk2欠損により引き起こされる分子機構について不明点が多く残されているため、今後解析を進めて明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] PML suppresses IL-6-induced STAT3 activation by interfering with STAT3 and HDAC3 interaction. (2015)
  • Author(s): Kato M, Muromoto R, Togi S, Iwakami M, Kitai Y, Kon S, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 461 Pages: 366-371
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.040.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors α and γ. (2015)
  • Author(s): Kojima H, Takeda Y, Muromoto R, Takahashi M, Hirao T, Takeuchi S, Jetten AM, Matsuda T.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 329 Pages: 32-39
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.01.007.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Signal-transducing adaptor protein-2 regulates macrophage migration into inflammatory sites during dextran sodium sulfate induced colitis. (2014)
  • Author(s): Fujita N, Oritani K, Ichii M, Yokota T, Saitoh N, Okuzaki D, Sekine Y, Kon S, Muromoto R, Saitoh K, Yoshimura A, Matsuda T, Kanakura Y.
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 44 Pages: 1791-1801
  • DOI: 10.1002/eji.201344239.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The novel α4B murine α4 integrin protein splicing variant inhibits α4 protein-dependent cell adhesion. (2014)
  • Author(s): Kouro H, Kon S, Matsumoto N, Miyashita T, Kakuchi A, Ashitomi D, Saitoh K, Nakatsuru T, Togi S, Muromoto R, Matsuda T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Pages: 16389-16398
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.553610.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] マクロファージの脂質代謝系制御におけるTyrosine kinase 2 (TYK2)の関与 (2015)
  • Author(s): 平島洸基、室本竜太、松田正
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] ケラチノサイトのIL-17応答調節におけるJAKファミリーチロシンキナーゼの役割 (2015)
  • Author(s): 多和佳佑、室本竜太、松田正
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] Elucidation of unique and clinically meaningful IL-17-driven signaling pathway in keratinocytes (2014)
  • Author(s): Muromoto Ryuta, Matsuda Tadashi
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Caspase-dependent regulation of theprotein level of Epstein-Barr virus-derived latent membrane protein 1 (2014)
  • Author(s): HATANO Yosuke, TOGI Sumihito, MUROMOTO Ryuta, KON Shigeyuki, ORITANI Kenji, MATSUDA Tadashi
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] NEDD8化によるインターフェロン応答の調節 (2014)
  • Author(s): 室本竜太、中島麻衣子、平島洸基、平尾徹、今重之、下田和哉、織谷健司、松田正
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「フラテ」（札幌市）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-19
• [Presentation] マクロファージのCXCL10産生におけるTyk2関与の分子機構の解析 (2014)
  • Author(s): 平島洸基、室本竜太、大城裕也、松田正
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-24