炎症反応の質・量・持続性を統御する、チロシンキナーゼTYK2の新たな役割

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460056
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 室本 竜太 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30455597)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 炎症 / ケモカイン / マクロファージ / ケラチノサイト

Outline of Annual Research Achievements

種々のサイトカインシグナル伝達を担うJakチロシンキナーゼTyk2の新たな機能を同定するために遺伝子欠損マウスを用いて解析を進めた。平成27年度はTyk2欠損マクロファージの機能解析よりTyk2が恒常的なインターフェロン(IFN)産生およびシグナル伝達への寄与を通じCxcl10等のケモカイン遺伝子の誘導に関わることに加え、複数の脂質代謝関連遺伝子の発現に対し抑制的役割をもつことを見出した（論文準備中）。脂質代謝関連遺伝子の抑制制御は、Jakキナーゼ活性やI型IFNシグナルへの依存度が標的遺伝子ごとに異なり、実験結果からキナーゼ活性やI型IFNに非依存的にTyk2が遺伝子発現を制御するユニークな分子機構の存在も示唆された。マクロファージにてTyk2は炎症応答と脂質代謝系制御の双方に関わりマクロファージの性質を炎症促進性に維持すると考えられ、炎症を効果的に収束させるためにTyk2機能阻害が有効であることが示唆された。
難治性皮膚疾患である乾癬のマウスでの病態モデルはTyk2欠損により症状が抑制される。乾癬病変部を構成する表皮角化細胞でのTyk2の役割の解析を進めた。ヒト正常角化細胞を用い乾癬で重要なサイトカインIL-17Aが角化細胞を活性化させる際の遺伝子発現変動を網羅的に解析した。その結果IL-17Aにより角化細胞内で誘導されIL-17A応答性遺伝子群の発現誘導を司る転写調節タンパク質としてIκB-ζを同定した（Int Immunol. 2016, 印刷中）。このIL-17A刺激時のIκB-ζmRNA誘導はTyk2依存的に起こることも見出し学会発表した（論文準備中）。角化細胞でTyk2はIL-17A刺激後のIκB-ζ発現誘導を仲介し角化細胞活性化と炎症増幅に関与すると示唆された。今後の解明により、角化細胞の活性化を人為的に制御し乾癬等の皮膚疾患をコントロールする新手法考案につながる将来性を有する。

Research Products

• [Journal Article] Caspase-dependent cleavage regulates protein levels of Epstein-Barr virus-derived latent membrane protein 1. (2016)
  • Author(s): Togi S, Hatano Y, Muromoto R, Kawanishi E, Ikeda O, Hirashima K, Kon S, Kitai Y, Yasui T, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 590 Pages: 808-818
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12119.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IL-17A plays a central role in the expression of psoriasis signature genes through the induction of IκB-ζ in keratinocytes. (2016)
  • Author(s): Muromoto R, Hirao T, Tawa K, Hirashima K, Kon S, Kitai Y, Matsuda T.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw011
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A new STAT3-binding partner, ARL3, enhances the phosphorylation and nuclear accumulation of STAT3. (2016)
  • Author(s): Togi S, Muromoto R, Hirashima K, Kitai Y, Okayama T, Ikeda O, Matsumoto N, Kon S, Sekine Y, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.724849
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PML suppresses IL-6-induced STAT3 activation by interfering with STAT3 and HDAC3 interaction. (2015)
  • Author(s): Kato M, Muromoto R, Togi S, Iwakami M, Kitai Y, Kon S, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 461 Pages: 366-371
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.040.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] STAP-2 Protein Expression in B16F10 Melanoma Cells Positively Regulates Protein Levels of Tyrosinase, Which Determines Organs to Infiltrate in the Body. (2015)
  • Author(s): Sekine Y, Togi S, Muromoto R, Kon S, Kitai Y, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Pages: 17462-17473
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.658575.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded LANA associates with glucocorticoid receptor and enhances its transcriptional activities. (2015)
  • Author(s): Togi S, Nakasuji M, Muromoto R, Ikeda O, Okabe K, Kitai Y, Kon S, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 463 Pages: 395-400
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.080.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CCR7 is involved in BCR-ABL/STAP-2-mediated cell growth in hematopoietic Ba/F3 cells. (2015)
  • Author(s): Kubo K, Iwakami M, Muromoto R, Inagaki T, Kitai Y, Kon S, Sekine Y, Oritani K, Matsuda T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 463 Pages: 825-831
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.020.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ケラチノサイトのIL-17応答におけるTYK2による間接的制御 (2016)
  • Author(s): 室本竜太、多和佳佑、松田正
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [Presentation] Interleukin-17A plays a fundamental role in the expression of psoriasis signature genes in keratinocytes through the induction of IkappaB-zeta (2015)
  • Author(s): Ryuta Muromoto, Toru Hirao, Keisuke Tawa and Tadashi Matsuda
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第40回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [Presentation] The role of TYK2 in IL-17A-incuded keratinocyte response (2015)
  • Author(s): MUROMOTO Ryuta and MATSUDA Tadashi
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] Tyk2 mediates induction of CXCR3 ligands during imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation (2015)
  • Author(s): HIRASHIMA Koki, MUROMOTO Ryuta and MATSUDA Tadashi
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] 炎症性サイトカイン刺激による角化細胞の活性化とIL-17A特異的なシグナルの解析 (2015)
  • Author(s): 平尾徹、室本竜太、松田正
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第142回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-05-16 – 2015-05-16
• [Presentation] ケラチノサイトにおけるIL-17AシグナルへのTYK2の関与 (2015)
  • Author(s): 多和佳祐、室本竜太、松田正
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第142回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-05-16 – 2015-05-16
• [Presentation] 造血系腫瘍における形質変化とSTAP-2の役割 (2015)
  • Author(s): 稲垣拓也、岩上昌史、久保果央莉、室本竜太、今重之、松田正
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第142回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-05-16 – 2015-05-16
• [Remarks] 北海道大学薬学部ホームページ
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/