2015 Fiscal Year Annual Research Report
MDGAファミリー分子群の大脳皮質神経回路網形成機構における役割
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25460059
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 自閉症スペクトラム障害 / 統合失調症 / MDGA2 / MDGA1 / E/Iバランス / シナプス形成 / ニューロリギン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MDGAファミリー分子群は特定の神経群に選択的に発現する遺伝子として我々が同定したイムノグロブリンスーパーファミリーに属するGPIアンカー型の細胞外タンパク質であり、発現様式の異なるMDGA1とMDGA2の２種のファミリー分子よりなる。これまでにMDGA1ノックアウトマウスの作製・解析から、発生時における大脳新皮質の形成過程に関与することを明らかにしてきたが、MDGA1/2ともに、その発現は大脳皮質構築後も終生続き、生後の回路網構築とその制御においても重要な役割を果たしていることが想定された。さらに、近年ヒトの遺伝学的解析から統合失調症・自閉症の病因因子の一つであるとする報告が相次いだことから、本研究では、MDGAファミリー分子群の回路網形成機構における機能解明を目的に解析を進めた。前年度までにMDGAファミリー分子群はニューロリギンファミリー分子群と相互作用して、その機能に対して抑制的に働くこと、MDGA1欠失マウスにおいて統合失調症様の行動異常が認められること、MDGA2ホモ欠失体は生後致死であり、ヘテロ欠失体には社会性行動異常が認められることを明らかにしてきた。今年度はMDGA2マウスを中心に解析を進めた結果、MDGA2のヘテロ欠失により興奮性シナプスの形成が過多になり、興奮性/抑制性シナプス形成のバランス（E/Iバランス）が興奮性側にシフトすること、これにより大脳新皮質において興奮性の反応が亢進し、記憶学習障害とともに自閉症スペクトラム障害（ASD）において認められるような社会性行動異常が引き起こされることを明らかにした。これらの結果から、MDGAファミリー分子群はASD治療薬探索に向けた新規標的として有望であり、MDGA2欠失マウスはその際のASDモデルとして有用であることが示唆された。
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[Journal Article] Cytoplasmic fragment of Alcadeinα generated by regulated intramembrane proteolysis enhances APP transport into the late-secretory pathway and facilitates APP cleavage.2015
Author(s)
Takei N, Sobu Y, Kimura A, Urano S, Piao Y, Araki Y, Taru H, Yamamoto T, Hata S, Nakaya T, Suzuki T
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 987-995
DOI
Peer Reviewed
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