2015 Fiscal Year Annual Research Report
高反応性脂質アルデヒド代謝酵素を標的とした肺がんアジュバント療法剤の開発
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25460068
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
松永 俊之 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (80306274)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルドケト還元酵素 / 抗がん剤耐性 / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シスプラチン (CDDP) 耐性化に伴うグルタチオン量の変動を調べたところ、CDDP耐性肺がんA549細胞中の総グルタチオン量は非耐性細胞よりも多かった。そこで、グルタチオン生合成の律速酵素であるγ-グルタミルシステイン合成酵素の遺伝子発現量をPCR法にて調べたところ、CDDP耐性化による顕著な増加が認められた。また、CDDP耐性化はグルタチオン還元酵素活性とグルタチオン転移酵素活性も高めたことから、肺がん細胞のCDDP耐性化はAKR1B10のみならず、グルタチオンの生合成や代謝に関わる酵素の発現量や活性を高めることによって抗酸化能を亢進させると考えられた。
A549細胞のCDDP処理はミトコンドリア膜タンパク質Bcl-2の発現量の減少とカスパーゼ (カスパーゼ9とカスパーゼ3) の活性化を誘起したが、それらの変動はCDDP耐性細胞ではほとんど見られなかった。また、CDDP耐性細胞へのAKR1B10阻害剤の添加はそれらの細胞死マーカーの変動に対するCDDP感受性を著明に高めた。さらに、CDDP耐性化は細胞周期の遅延、特にG2/M期の延長を引き起こしたが、AKR1B10阻害剤の添加はそれを有意に抑制した。これらのことから、CDDP耐性化に伴うAKR1B10の発現上昇はCDDPによる肺がん細胞傷害作用を減弱する主要酵素であることが示唆された。
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[Journal Article] Up-regulation of carbonyl reductase 1 renders development of doxorubicin resistance in human gastrointestinal cancers.2015
Author(s)
Matsunaga T, Kezuka C, Morikawa Y, Suzuki A, Endo S, Iguchi K, Miura T, Nishinaka T, Terada T, El-Kabbani O, Hara A, Ikari A.
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Journal Title
Biol. Pharm. Bull.
Volume: 38
Pages: 1309-1319
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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