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2015 Fiscal Year Annual Research Report

非プロテアソーム系β-catenin分解を誘導する化合物群の分子標的基盤研究

Research Project

Project/Area Number 25460069
Research InstitutionIwate Medical University

Principal Investigator

西谷 直之  岩手医科大学, 薬学部, 講師 (10286867)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsWnt / β-catenin / 阻害剤 / リソソーム / Notch
Outline of Annual Research Achievements

Wnt/β-カテニン経路阻害剤として申請者らが同定したIMU14とその誘導体の作用機構の解明を試みた。これまでの解析から「IMU化合物が、本来のプロテアソーム系によるβ-カテニンの分解を、リソソーム系にスイッチすることによってWntシグナルを抑制する。」という仮説をたて、この検証を試みた。
膜タンパク質Notchのエンドサイトーシス時に、β-カテニンのリソソームによる分解を誘導することが知られている。これまでに、IMU化合物によるβ-カテニン分解が、Notch1/2とリソソームに依存することを明らかにしてきた。今年度は、IMU化合物によるβ-カテニンとNotch1との物理的相互作用への影響について検討した。MycまたはFlagタグ付加Notch1変異体発現ベクターを用い、タグ抗体による免疫沈降を行った。共沈するβ-カテニンをウェスタンブロットによって解析したところ、Notch1細胞質領域と共沈するβ-カテニン量が、IMU化合物処理によって増加した。したがって、IMU化合物は、β-カテニンとNotch1間の結合を誘導し、Notchとリソソーム依存的にβ-カテニンを分解すると考えられる。
今年度は新たな35誘導体を創成し構造活性相関解析を行った。これらの誘導体のうち、IMU1003をはじめとする8誘導体が比較的高いWnt/β-カテニン経路阻害活性を維持していた。そこで、IMU1003を用いて、昨年度思わしい結果が得られなかった抗腫瘍効果の検討を再度試みた。ApcMin/+マウスを用いたデキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸腫瘍モデルへ、IMU1003を30 mg/kgで連日腹腔内投与した。その結果、コントロールに比較してIMU1003投与群では、発生腫瘍数や腫瘍サイズが有意に減少した。したがって、IMU1003はβ-カテニン依存性腫瘍に対して抗腫瘍効果が期待できる。

  • Research Products

    (10 results)

All 2016 2015

All Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] Wnt/β-catenin経路に対するケミカルサプレッサーの探索2016

    • Author(s)
      西谷直之
    • Organizer
      第136年会日本薬学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
    • Invited
  • [Presentation] Self-floating cell populations express breast cancer stem cell markers and show resistance to anticancer drugs.2016

    • Author(s)
      (58)Uehara, Y., Oku, Y., Tsuda, K., Shibazaki, M., Maesawa, C., Nishiya, N.
    • Organizer
      AACR-JCA Joint Conference
    • Place of Presentation
      Maui (USA)
    • Year and Date
      2016-02-16 – 2016-02-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Wntシグナル阻害活性を有するアリールプロピン酸誘導体の合成と構造活性相関2015

    • Author(s)
      河野富一,西谷直之
    • Organizer
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      幕張国際研修センター (千葉県千葉市)
    • Year and Date
      2015-11-25 – 2015-11-27
  • [Presentation] An antiparasitic ivermectin inhibits Wnt/beta-catenin signaling and blocks proliferation of colorectal cancer cells.2015

    • Author(s)
      Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
    • Organizer
      日本癌学会 第74回総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] Self-floating cell populations express cancer stem markers and show resistance to anticancer drugs.2015

    • Author(s)
      Oku, Y., Nishiya, N., Uehara, Y.
    • Organizer
      日本癌学会 第74回総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] がん幹細胞様細胞集団を濃縮する自発的浮遊培養法2015

    • Author(s)
      奥 裕介、西谷直之、上原至雅
    • Organizer
      第54回日本薬学会東北支部大会
    • Place of Presentation
      岩手医科大学矢巾キャンパス(岩手県紫波郡矢巾町)
    • Year and Date
      2015-09-26 – 2015-09-26
  • [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/beta-catenin経路阻害の作用機序の解析2015

    • Author(s)
      (52)小川真実、片山綜太、清水優依、奥 裕介、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      第54回日本薬学会東北支部大会
    • Place of Presentation
      岩手医科大学矢巾キャンパス(岩手県紫波郡矢巾町)
    • Year and Date
      2015-09-26 – 2015-09-26
  • [Presentation] イベルメクチンによるWnt/beta-catenin経路の阻害とその作用機序の解析2015

    • Author(s)
      工藤紫乃、堀籠宏稀、奥 裕介、上原至雅、西谷直之
    • Organizer
      第54回日本薬学会東北支部大会
    • Place of Presentation
      岩手医科大学矢巾キャンパス(岩手県紫波郡矢巾町)
    • Year and Date
      2015-09-26 – 2015-09-26
  • [Presentation] (48)Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y. Self-floating breast cancer cells elevate aldehyde dehydrogenase activity and show drug resistance.2015

    • Author(s)
      Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
    • Organizer
      2015 Annual Meeting of the International Society for Stem Cell Research
    • Place of Presentation
      Stockholm (Sweden)
    • Year and Date
      2015-06-24 – 2015-06-27
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/beta-catenin経路阻害を介した抗腫瘍活性2015

    • Author(s)
      西谷直之、奥 裕介、上原至雅
    • Organizer
      第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
    • Year and Date
      2015-06-10 – 2015-06-12

URL: 

Published: 2017-01-06  

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