硫酸化糖鎖による炎症シグナルの調節とその破綻による炎症疾患発症に関する研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460080
• Research Institution: Kobe Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 灘中 里美 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (60378578)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 糖鎖生物学 / プロテオグリカン / グリコサミノグリカン

Outline of Annual Research Achievements

細胞表面や細胞外マトリクスに存在する硫酸化糖鎖が, 受容体を介して細胞内にシグナルを入力し, 細胞機能の制御に働く場合がある. この機能は, 硫酸化糖鎖の量・糖鎖長・硫酸化構造によって調節されるため, 硫酸化糖鎖の合成異常は細胞機能に影響を与え, 疾患の原因となり得る. 硫酸化糖鎖の合成異常を起こした遺伝子欠損マウスを解析した結果, 炎症性疾患の病態が重篤に現れ, この現象がマクロファージの過剰な応答に起因する可能性が示唆された. 本研究では, 硫酸化糖鎖の変化が, Toll-like受容体およびイオンチャネル型プリン(P2X)受容体からインフラマソームの活性化を経てサイトカインの産生を起こすマクロファージの炎症シグナル経路に与える影響を検討し, これに関連する“疾患糖鎖”を糖鎖構造・生合成の面から明らかにすることを目的としている. 平成２６年度は, 内因性の Danger Signal として Toll-like 受容体に認識されるプロテオグリカンの一つ, ビグリカン上の糖鎖に注目し, EXTL2 がビグリカン上の Danger Signal として働く硫酸化糖鎖の合成を下方に制御することを示した.平成２７年度は, 硫酸化糖鎖によって活性化される炎症反応を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行なったが, 阻害活性をもつ候補化合物を得るには至らなかった. しかし, 新たに構築した別のアッセイ系で, 硫酸化糖鎖合成酵素遺伝子の発現を阻害する低分子化合物を見出すことができた. 本年度の結果を基に, 炎症を基盤とした疾患の発症に関わる「疾患関連糖鎖」の生合成制御機構を人為的に操作し, 炎症を抑制することができる可能性がある.

Research Products

• [Journal Article] Structural requirements of glycosaminoglycans for facilitating amyloid fibril formation of human serum amyloid A. (2016)
  • Author(s): Hiroka Takase, Masafumi Tanaka, Aki Yamamoto, Shiori Watanabe, Sanae Takahashi, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa, Toshiyuki Yamada, Takahiro Mukaia
  • Journal Title: Amyloid Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.3109/13506129.2016.1168292
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TFE3 is a bHLH-ZIP-type transcription factor that regulates the mammalian Golgi stress response (2015)
  • Author(s): Mai Taniguchi, Satomi Nadanaka, Soichiro Tanakura, Shogo Sawaguchi, Sachiko Midori, Yumeto Kawai, Shogo Yamaguchi, Yui Shimada, Yuki Nakamura, Yasuyo Matsumura, Natsumi Fujita, Naoko Araki, Mayu Yamamoto, Masaya Oku, Sadao Wakabayashi, Hiroshi Kitagawa, Hiderou Yoshida
  • Journal Title: Cell Struct Funct Volume: 40 Pages: 13-30
  • DOI: 10.1247/csf.14015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Dysregulated GAG Biosynthesis Affects Inhibitory Interneuron Proliferation During Neural Development and Causes Behavioral Disorders (2016)
  • Author(s): Satomi Nadanaka, Aya Ikeda, Atsushige Ishino, Koichi Onoi, Hiroshi Kitagawa
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuroscience
  • Place of Presentation: Awaji Yumebutai International Conference Center (Hyogo)
  • Year and Date: 2016-01-14 – 2016-01-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経細胞の分化過程におけるコンドロイチン硫酸の合成制御機構 (2015)
  • Author(s): 灘中 里美, 山田 英美, 中村 侑, 谷口 麻衣, 吉田 秀郎, 北川 裕之
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸ポートビアアイランド（兵庫）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 神経細胞の分化過程におけるコンドロイチン硫酸の合成制御機構 (2015)
  • Author(s): 灘中 里美, 山田 英美, 中村 侑, 谷口 麻衣, 吉田 秀郎, 北川 裕之
  • Organizer: 平成27年度神経糖鎖生物学夏の班会議（第９回非公開班会議プログラム）
  • Place of Presentation: とりぎん文化会館（鳥取）
  • Year and Date: 2015-06-25 – 2015-06-27
• [Presentation] ヘパラン硫酸の合成異常が神経発生と行動に与える影響についての解析 (2015)
  • Author(s): 池田 亜弥，石野 敦重, 尾ノ井 孝一, 中村 侑, 灘中 里美, 北川 裕之
  • Organizer: 第62回日本生化学会近畿支部例会（立命館大学びわこ・くさつキャンパス）
  • Place of Presentation: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス（滋賀）
  • Year and Date: 2015-05-16 – 2015-05-16
• [Book] 糖鎖の新機能開発・応用ハンドブック 創薬・医療から食品開発まで (2015)
  • Author(s): 監修 秋吉一成, 編集委員 津本浩平, 編集員 加藤晃一 鷲羽武史 深瀬浩一 古川鋼一, （p. 36-40 著者:灘中里美, 北川裕之）
  • Total Pages: 678
  • Publisher: 株式会社 エヌ・ティー・エス NTS
• [Remarks] 神戸薬科大学生化学研究室オリジナルホームページ
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/biochem/
• [Remarks] 神戸薬科大学ホームページ教員・研究室紹介 生化学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html