2014 Fiscal Year Research-status Report
精神疾患モデルマウス異常行動を誘発する脳神経シグナル解析に関する創薬基盤研究
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25460099
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
吾郷 由希夫 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (50403027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 敏夫 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00107103)
田熊 一敞 大阪大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (90289025)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | エンカウンター刺激 / 個体間相互作用 / 環境因子 / 精神疾患 / 長期隔離飼育マウス / 覚せい剤 / 抗うつ薬 / グルタミン酸神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、前年度までに確立してきた「エンカウンター刺激」というオリジナルな方法論による精神的マウス間相互作用の解析を大きく進展させた。すなわち、精神疾患モデル動物として用いた長期隔離飼育マウスのエンカウンター刺激による異常行動に、AMPA受容体を介したグルタミン酸神経系が関与することを明らかにした(Araki et al., Int. J. Neuropsychopharmacol.. 2014)。さらに、本異常行動が多くの抗うつ薬により改善されることを見いだし(Hasebe et al., Behav. Pharmacol., in press)、長期隔離飼育マウスでの精神的マウス間相互作用の解析が、化合物の抗うつ様活性を評価できる簡便なスクリーニング系となる可能性を示した。また、メタンフェタミン誘発行動感作マウス（覚せい剤精神病モデル）の解析から、本マウスが覚せい剤再投与以外にも、精神的ストレス（エンカウンター刺激）により多動を示すことを見いだした。
また、隔離飼育とは異なる環境因子による精神神経機能への影響について、過密飼育ストレス(Ago et al., Behav. Brain Res., 2014)、そして拘束ストレス (Ota et al., Behav. Brain Res., 2015)の作用を詳細に解析し、これらストレスの作用がマウスの発育期ならびに日内活動周期に依存することを見いだし、ストレス研究における新たな概念を提示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでに、マウス間相互作用の新しい解析方法として「エンカウンター刺激」を用いた行動薬理学的、神経化学的手法を構築してきた。本年度ではこれらを基盤として、長期隔離飼育マウスや覚せい剤精神病モデルマウスの異常行動、その薬物応答性について当初予定通り検討することができた。一方、遺伝的要因による精神疾患様モデル動物として神経ペプチドPACAP欠損マウスを用いた解析も行ったが、本マウスが新奇環境下で示す多動やジャンプ行動などが原因で、上記のモデルマウスと同様の測定系では、エンカウンター刺激による影響の解析は不可能であった。本マウスの検討においては、現時点では明確な結論を得ることができていないが、新たな課題が提起された点で前進があったと評価する。
また、新たな環境因子による精神神経機能への影響の解析についても取り組んだ。過密飼育ストレスや拘束ストレスの作用解析から、ストレスの作用がマウスの発育期ならびに日内活動周期に依存することを見いだし、ストレス研究において、これらを考慮して結果を解釈、評価することの重要性を示した。本結果は、ストレス研究における新たな概念を示す成果であり、当初計画以上の進展・発見である。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までの研究結果をもとに、新しい環境要因モデルでのエンカウンター刺激の影響を解析する。さらに、並行して進めているメタンフェタミン誘発行動感作マウス、グルココルチコイド長期負荷マウス（難治性うつ病様モデル）、PACAP 遺伝子欠損マウスといった精神疾患モデルマウスでのエンカウンター刺激の影響の解析を加速させ、各モデル間の病態（異常行動）と密接に関連する脳内の神経化学的・生化学的変化の解明、創薬への応用について考察する。
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| Causes of Carryover |
実験動物（マウス）について、新たに構築した実験系において繰り返し使用可能であることが確認されたため、新規購入数を大幅に削減することができた。また遺伝子改変動物について自家交配を開始した。
一方で、新たな実験系構築のため、予備的検討を含め多くの時間を要した。また、化合物や実験器具など、すでに保有のものを出来るだけ効率的・効果的に活用した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今年度の研究の進捗から、新たな研究の展開が期待され、また新たな課題も提起された。これらに対応するため、次年度においては、行動解析、分子生物学的解析、アレイ解析、エピジェネティクス解析に必要な消耗品、動物等に使用予定である。
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[Presentation] 夜間拘束ストレスの抗不安様作用2015
Author(s)
田中辰典, 太田友樹, 長谷部 茂, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
Organizer
日本薬学会第135年会
Place of Presentation
デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸）
Year and Date
2015-03-25 – 2015-03-28
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