2014 Fiscal Year Research-status Report
ミトコンドリア保護による筋原線維性ミオパシーの新規治療法の開発
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25460105
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
三部 篤 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (30425706)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 心筋症 / アポトーシス / 熱ショックタンパク質 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子ストレスタンパク質（heat shock protein: HSP）やBCL2関連athanogene 3 (BAG3)の遺伝子変異（点変異、欠損変異など）は、筋原線維性ミオパシー(Myofibrillar myopathy: MFM)の原因であることが知られている。MFMは、細胞内に不溶性凝集体を形成する特徴を有し、ミオパシーあるいは心筋症病態の進行と共にアポトーシスによる細胞死が認められる。申請者は、ミトコンドリアのATP感受性カリウムチャネルを開口させ、ミトコンドリア保護作用を有する薬物がMFMに有効で有ることを証明している。しかし、その作用機序は不明な点が多い。本研究では、ミトコンドリア保護薬のMFM病態における抗アポトーシス作用の作用機序を解明し、ミトコンドリア保護によるMFMの新規治療法の開発を目指す。
本年度は、新生児ラット心筋細胞を用いて検討した。新生児心筋細胞にMFMの原因となる低分子HSPB5 (別名αBクリスタリン、CryAB) 120番目のアルギニン→グリシン (R120G) 点変異体を発現させると、BAG3のタンパク質レベルが上昇した。この結果は、CryAB R120Gを過剰発現しているトランスジェニック(TG)マウスの心筋でも認められる。しかし、MFM原因遺伝子の過剰発現によるBAG3レベルの上昇の生理的意義は不明である。この意義を検討するために、BAG3を特異的に阻害するsiRNAを作製し、BAG3をノックダウンした時の心筋細胞の状態を検討した。その結果、BAG3を選択的にノックダウンしたラット新生児心筋細胞では、アポトーシスと考えられる細胞死が増大した。現在は、これら心筋細胞の細胞死のメカニズム、BAG3を過剰発現した場合での影響およびミトコンドリアのATP感受性カリウムチャネル開口薬の効果を詳細に検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MFMの病態を検討するための研究ツールも順調にできあがってきている（BAG3を選択的にノックダウンできるsiRNAや過剰発現させるアデノウイルスベクターなど）。そのため、予定通り、研究は進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は出来上がった研究ツールを用いて、解析していく予定である。
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| Causes of Carryover |
予定額よりも、試薬や消耗品が安価であった。
4908円と少額であり、全額今年度分と合わせて使用する予定。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
試薬代として使用する予定である。
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