2015 Fiscal Year Annual Research Report
免疫疾患、癌治療標的分子としての酸感受性カリウムチャネルの制御機構解明
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25460111
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
大矢 進 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (70275147)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 正徳 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (40434667)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | イオンチャネル / カリウムチャネル / 炎症腸疾患 / Tリンパ球 / スプライシング阻害 / 癌細胞増殖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、アレルギー性疾患、炎症性疾患の発症や癌悪性化における酸感受性カリウムチャネルK2P5.1の病態生理学的役割を明らかにすることである。本研究では、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）モデルマウスを用いて、K2P5.1阻害により大腸炎症が抑制され、下痢、血便などの病態が改善することを見出した。炎症性腸疾患における炎症性サイトカイン産生の増加には、CD4陽性T細胞におけるK2P5.1の発現・活性亢進が関与していた。また、ヒト脾臓よりK2P5.1の機能不全型スプライスバリアント（K2P5.1B）を単離した。ヒト白血病細胞株K562にK2P5.1Bを過剰発現させると、K2P5.1活性が阻害され、細胞増殖能が抑制された。さらに、スプライシング阻害剤の投与によりK2P5.1B発現が亢進し、K2P5.1活性が減少することも明らかにした。これらの結果は、炎症性腸疾患において、直接的、間接的K2P5.1阻害剤が有効であることを示唆した。
一方、K2P5.1の相互作用分子CD81は様々な細胞種に機能発現しており、最近、癌増殖、転移に重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。本研究では、CD81のノックダウンによりK2P5.1活性が抑制されることを見出した。K2P5.1及びCD81は予後不良なトリプルネガティブ乳癌細胞株に発現しており、CD81のノックダウンにより細胞増殖能が抑制された。これらの結果は、K2P5.1及びCD81が乳癌治療薬の新規創薬標的となることを示唆した。CD81は、自己免疫疾患、炎症性疾患の創薬標的としても期待されており、CD81抑制による抗炎症効果にK2P5.1の活性調節が関与している可能性がある。
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[Journal Article] Downregulation of the Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 by histone deacetylase inhibition in human breast cancer cells2016
Author(s)
Ohya S, Kanatsuka S, Hatano N, Kito H, Matsui A, Fujimoto M, Matsuba S, Niwa S, Zhan P, Suzuki T, Muraki K
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Journal Title
Pharmacology Research & Perstectives
Volume: 4
Pages: e00228
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Pathophysiological significance of the two-pore domain K+ channel K2P5.1 in splenic CD4+CD25- T cell subset from a chemically-induced murine inflammatory bowel disease model2015
Author(s)
Nakakura S, Matsui M, Sato A, Ishii M, Endo K, Muragishi S, Murase M, Kito H, Niguma H, Kurokawa N, Fujii M, Araki M, Araki K, Ohya S
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Journal Title
Frontiers in Physiology
Volume: 6
Pages: 299
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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