2014 Fiscal Year Research-status Report
２型ミクログリアの抗炎症／抗酸化／貪食作用を促進するアルツハイマー病治療法の開発
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25460150
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| Research Institution | Nigata University of Phermacy and Applied Life Sciences |
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Principal Investigator |
川原 浩一 新潟薬科大学, 薬学部, 准教授 (10347015)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / インターロイキン４ / ミクログリア / レチノイン酸受容体 / レチノイドX受容体 / Am80 / HX630 / オリゴマー状アミロイドβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、これまで申請者が注目してきたレチノイド化合物について、アルツハイマー病治療法の実現に向けた新たな基礎知見を提示することができた（Kawahara et al., J Alzheimer’s Disease, 2014）。すなわち、(1)レチノイン酸受容体作動薬(タミバロテン/Am80)とレチノイドX受容体作動薬(HX630)の共投与(17日間経口投与)により、アルツハイマー病モデルマウスの病態が著明に改善されることを見出した。それぞれの単独投与は無効であった。 (2)タミバロテンとHX630の共添加により、ミクログリアのインターロイキン-4 (IL-4)受容体αの発現が増大し抗炎症性の２型へ性質が変化するとともに、その細胞によるオリゴマー状Aβの除去活性も亢進した。(3)タミバロテンとHX630の共投与により、記憶形成に重要な海馬でのAβ蓄積が減少し、本病態モデルマウスにおける海馬IL-4の機能不全も改善された。本成果については、熊本大学よりプレスリリースされるとともに、２つの新聞に掲載された（熊本日日新聞(平成26年6月12日付掲載), 科学新聞(平成26年7月11日付掲載)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、２型ミクログリアの抗炎症、抗酸化、貪食作用を促進するアルツハイマー病治療法を開発することを目的としている。上述した通り、レチノイド化合物については、新知見を見出し、科学論文として発表することが出来た。また、レチノイド以外の化合物についても検討し、現在までに、ある種のGPCRのアゴニスト（7残基のペプチド）が、ミクログリアの抗酸化酵素の発現を著明に増大させることを見出している。さらに、共同研究者のお力添えを賜り、１型ミクログリアの解析についても特殊な実験動物の開発など、研究が飛躍的に進展したため、おおむね順調であると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
レチノイドの研究については、ヒトへの応用を視野に入れ、レチノイドによる病態の改善に伴い変動するバイオマーカーの探索を行う。現在までに見出したGPCRに作用する７残基のペプチドについては、どのような細胞内メカニズムで、ミクログリアの抗酸化酵素HO-1の発現を上昇させるかを調べる。最近、研究代表者は新潟薬科大学へ異動したが、アルツハイマー病モデルマウスや酸化ストレス可視化マウスの使用については、それぞれのマウスを所有する会社と、MTA契約を交わし直した(H27.1.16, H27.1.10)。
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| Causes of Carryover |
研究代表者の異動に伴い、これまで動物から採材したサンプルを保管するディープフリーザーを移設しようとしたが、熊本大学にはエレベーターがなく、輸送中にコンプレッサーが故障する可能性が高いとの指摘を業者から受けた。異動先でも本研究課題を継続するために、計画を変更し、45万円前倒し請求を行い今年度の予算と合わせて、ディープフリーザーを購入した。10万円ほど未使用額が生じたが、次年度実験予定の消耗品の購入に充てる計画である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
分子生物学試薬や生化学試薬を購入する。
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[Presentation] アルツハイマー病モデルマウスにおけるレチノイン酸受容体アゴニストAm80とレチノイドX受容体アゴニストHX630の協調的な治療効果2015
Author(s)
川原浩一, 末延道太, 大塚英起, 國安明彦, 杉本幸彦, 前田武彦, 中込まどか, 深澤弘志, 首藤紘一, 中山 仁
Organizer
日本薬学会第１３５年会
Place of Presentation
デザイン・クリエイティブセンター神戸, 神戸市
Year and Date
2015-03-28 – 2015-03-28
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