2014 Fiscal Year Research-status Report
ACAT2選択的阻害剤pyripyropene A低分子型誘導体の創製研究
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25460152
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
大多和 正樹 北里大学, 薬学部, 講師 (70453503)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 構造活性相関 / 天然有機化合物 / 化合物設計 / 有機合成化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに申請者は、強力かつ高いアイソザイム選択性を有するACAT2選択的阻害剤の創製を目的にpyripyropene Aの構造活性相関研究を進め、現在までに天然物の活性並びにアイソザイム選択性を大きく上回る誘導体を見出すことに成功している。今年度は、前年度に構築したA環簡略型誘導体の合成経路を応用し、側鎖にpyripyropene Aの有する酸素官能基を残した新規A環簡略型誘導体の合成を試みた。
まずはじめに、出発原料である(R)-carvoneを出発原料の側鎖イソプロペニル基からジオール部位への変換を試みた。種々の検討の結果、イソプロペニル基のアリル位をクロル化後、加水分解することで、一つ目の酸素官能基を導入した。続いてオレフィンをエポキシ化後、還元的にエポキシドを開裂することで、目的のジオール部位を構築することが可能となった。その後は前年度に構築した合成経路を踏襲することで、所望の新規A環簡略型誘導体の合成に成功した。合成した新規A環簡略型誘導体の活性評価を行ったところ、残念ながらACAT2阻害活性を有していないことが明らかとなり、側鎖部の酸素官能基はACAT2阻害活性発現に必須ではないことが示唆された。
今回得られた新規A環簡略型誘導体はACAT2阻害活性を有していなかったものの、今後はpyripyropene Aの構造活性相関研究にて見出された官能基を導入することで、ACAT2阻害活性を発現できるか試みる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、側鎖部に酸素官能基を有する新規A環簡略型誘導体の合成に成功したことから、概ね順調に研究が進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はpyripyropene Aの構造活性相関研究にて見出された官能基を、この2年で合成が可能となった新規A環簡略型誘導体に導入することで、より強いACAT2阻害活性ならびにアイソザイム選択性を発現できるか、多くの誘導体合成を経て試みる予定である。
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| Causes of Carryover |
当初の計画よりも良好に研究が進行したため、想定より経費を抑える結果となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は今年度までに構築した経路を用いより多くの誘導体を合成する予定であり、それに伴い研究経費が予定より上回る可能性があることから、全額、試薬や器具等の物品費に充てる予定である。
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[Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of air-stable nafuredin-γ analogs as complex II inhibitors.2015
Author(s)
Ohtawa, M.; Matsunaga, M.; Fukunaga, K.; Shimizu, R.; Shimizu, E.; Arima, S.; Ohmori, J.; Kita, K.; Shiomi, K.; Omura, S.; Nagamitsu. T.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 23
Pages: 932-943
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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