2016 Fiscal Year Annual Research Report
Basic Research on Amide-based Axial Chirality and Development to Medicinal Chemistry
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25460154
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
夏苅 英昭 帝京大学, 医療共通教育研究センター, 教授 (00334334)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 軸不斉 / 立体化学 / キラリティー / ベンゾジアゼピン / バソプレシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生物活性化合物の部分構造として広く存在するベンゾアミド（あるいはアニリド）構造には、軸性キラリティーが潜在している。このようなアミド型軸不斉が生物活性の発現において重要な役割を果たしていることを明らかにし、最終的には、新たな生物活性物質、医薬品シードの創製を目指すものである。特に、生物活性化合物の基本骨格として頻用されているベンゼン環縮合含窒素７員環構造をもつ化合物、Ｎ-ベンゾイルあるいはＮ-スルホニル-１-ベンゾアゼピン類について、３位、４位、あるいは５位に置換基を有する化合物に焦点をあて、立体化学や生物活性を調べた。
本年度の主要な成果は以下のとおりである。前年度までに明らかにした５位置換-Ｎ-ベンゾイル-１-ベンゾアゼピンの化学構造（J.Org.Chem. 2016, 81, 3161－3148）、およびＮ-ベンゾイル-１-ベンゾチアゼピン類のバソプレシン受容体拮抗作用（J.Med.Chem. 2015, 58, 3268－3273）を基にして、市販されているバソプレシン受容体拮抗薬トルバプタン（５-ヒドロキシ-Ｎ-ベンゾイル-１-ベンゾアゼピン誘導体）の活性発現に寄与する立体構造の解明を検討した。その結果、トルバプタンは５位の中心不斉がR/S混合物（ラセミ体）として開発されているが、in vitro受容体親和性には中心不斉よりも潜在する軸不斉構造が大きな役割を果たしていることを明らかにした（J.Med.Chem.2017, 60, 印刷中。DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b00422）。この知見は、今後の薬物のドラッグデザインに極めて有用であると考えられる。
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