2015 Fiscal Year Annual Research Report
基質型阻害剤との複合体構造解析に基づく非ペプチド型プロテアーゼ阻害剤の開発
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25460160
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (60142296)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 創薬科学 / 医薬品化学 / プロテアーゼ阻害剤 / SARS / BACE1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重症呼吸器症候群SARSおよびアルツハイマー病の原因は異なるが、その治療には鍵となるプロテアーゼの阻害が最も有望と考えられている。本研究では、これら疾患の発症の鍵となるプロテアーゼ阻害に基づく治療薬開発を目的として非ペプチド型阻害剤の創製を行う。各疾患の標的プロテアーゼは、SARS 3CLプロテアーゼとβセクレターゼBACE1である。
SARSプロテアーゼ阻害剤開発研究では、申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだNデカリン型阻害剤の選択的合成法を確立し、得られた化合物が確実なSARS 3CLプロテアーゼ阻害活性を持つことを示した。さらに、SARS 3CLプロテアーゼとの複合体結晶作製とそのX線構造解析に成功した、得られた構造データをもとに解析を進めた結果、SARS 3CLプロテアーゼ表面部分に新たな相互作用が可能な部位が存在する事を見出した。
BACE1阻害剤開発研究では、オレフィンへの立体特異的エポキシ化と続くアミン化合物の付加反応を利用した水酸基の立体選択構築法を確立し、阻害活性発現の核となる水酸基の立体配置を特定した。さらに、数十μモルレベルのIC50値を示す阻害剤とBACE1との複合体のX線結晶構造解析によって、置換基のないヒドロキシエチルアミン型阻害剤では数μモルレベルまでの活性向上が可能であることを確認した。さらに、プライムサイトでの相互作用増強を目指した非ペプチド型プライムサイト構造の評価によって、芳香環上への官能基導入が阻害活性に大きく影響することを初めて明らかにした。
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