2014 Fiscal Year Research-status Report
逆方向結合型プロテアーゼ阻害剤の分子設計によるマラリア治療薬開発
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25460163
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| Research Institution | Kobe Gakuin University |
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Principal Investigator |
日高 興士 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30445960)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | マラリア / HIV / プロテアーゼ阻害剤 / 分子設計 / プラスメプシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規マラリア治療薬を開発するために、標的のマラリア原虫プラスメプシンに 対してアミノ末端が基質とは逆方向に結合するアロフェニルノルスタチン含有阻害剤を設計し、有望な化合物を獲得した。
(1) プラスメプシンIとKNI-10006との共結晶構造から得られた知見から、2,6-ジメチルフェノキシアセチル基は更に伸長できると考え、4-位を種々変換した誘導体を合成した。2-アミノエチルアミノ基の塩基性補助基は優れた抗マラリア活性を示すが、クロロキン耐性原虫に対して増殖阻害活性が減弱したことから、2-アミノエチルアミノ基を回避した塩基性補助基を導入した。また、塩基性をもたない誘導体のKNI-10125が強い抗マラリア活性を有することから、KNI-10125の化学構造に特徴的なヒドロキシメチル基に着目した誘導体を合成した。
(2) 合成した誘導体は、プラスメプシンIIに対してKi値が1～10 nMの強い阻害活性を示した。KNI-10125の構造に由来するヒドロキシメチル基を有する誘導体の中には、EC50値が3-4 μMと良好な抗マラリア活性を示すものがあり、かつ、クロロキン耐性原虫に対して1～2倍程度の活性減弱であった。
(3)プロリンロッドのリンカーを介してビオチン結合型阻害剤を合成した。このプローブはリコンビナントのHIVプロテアーゼに対して強い阻害活性を維持した。また、様々なリンカーの誘導体についてストレプトアビジンを担持したカラムや磁気ビーズを用いてアフィニティー精製を行ったところ、ペプスタチンのプローブと比較して顕著に優れていた。これらプローブを用いるプラスメプシンへの応用が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究を実施して、現在までに設計した塩基性補助基を有するプラスメプシン阻害剤や塩基性補助基をもたない阻害剤の中に、nMレベルの強い酵素阻害活性を示し、良好な抗マラリア活性を示す化合物を獲得している。中にはEC50値が0.26 μMを示す誘導体も見られ、これまでに報告されたプラスメプシン阻害剤の中でも抗マラリア活性が強いと言える。また、クロロキン耐性原虫に対して同等またはそれ以上の増殖阻害活性を持つ誘導体も同定できたことから、薬剤耐性の問題を克服できた点で非常に有望である。更に、本研究で設計したビオチン結合型阻害剤はペプスタチン誘導体と比較して標的結合能力が顕著に優れており、今後のプラスメプシンへの応用が期待される。薬剤耐性マラリア原虫に対して有効な阻害剤を同定するなどの十分な成果を得ており、本研究はおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
得られた抗マラリア活性の結果の中に、活性が大きく低下したものや予想外に優れる化合物が得られたことから、これらの誘導体とプラスメプシンとの複合体の結合モデルを構築し、阻害剤設計にフィードバックして論理的な構造最適化を行う。
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Research Products
(4 results)
