2016 Fiscal Year Annual Research Report
Cleavage of sulfated glycan as a regulatory event for inflammatory responses to infection and chemical compounds
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25460165
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
東 伸昭 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40302616)
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2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 微生物・感染症学 / 細胞外マトリックス / 炎症 / ヘパラナーゼ / マスト細胞 / アレルギー / ケモカイン / 敗血症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度の研究実績：生体内でマスト細胞は繰り返しメディエータを産生する。この持続的産生を可能にする分子機構として、マスト細胞が一度外に放出されたメディエータを取り込んで再利用する可能性を想定し、この過程における硫酸化糖鎖の関与を検討した。メディエータのモデルとしてヘパリン切断酵素であるヘパラナーゼの組換え体蛋白質を用いた。マウス腹腔細胞よりSCF存在下で分化誘導したマスト細胞、マウス骨髄細胞よりIL-3存在下で分化誘導したマスト細胞、マストサイトーマMST細胞を用い、これらの細胞がヘパラナーゼ前駆体であるform Aのヘパラナーゼを取り込み顆粒内に蓄積すること、ヘパラナーゼ成熟体であるform Bの取り込みが同濃度のform A に比べて遅く、早期に飽和することを示した。さらに両者の取り込みに硫酸化糖鎖が関与することを見出した。ヘパラナーゼ阻害物質の存在下でform Bの取り込みは亢進し、form Aと同程度に取り込まれた。一部メディエータの取り込みに硫酸化糖鎖、特にヘパラン硫酸が関与し、糖鎖の切断が取り込み過程を負に制御すると結論した。
補助事業期間全体の実績：ヘパラナーゼ阻害物質の局所投与によりマウス急性炎症モデルにおいて炎症の抑制が生体レベルで可能であることを示し、ヘパラナーゼ阻害物質を抗炎症剤として展開する可能性を提示した。ヘパラナーゼが上皮細胞にサイトカイン様に作用し、ケモカイン産生を通じて炎症性細胞であるマクロファージ・好中球の呼び寄せに関与することを示した。ヘパラナーゼのマスト細胞に対する作用を検討し、酵素による硫酸化糖鎖の切断が顆粒内メディエータの放出能を高めること、メディエータの取り込みを抑制することを見出した。硫酸化糖鎖とヘパラナーゼの疾患調節機構を提示し、炎症性疾患・敗血症・アレルギー等の疾患の予防と治療に繋がる知見を得た。
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