2013 Fiscal Year Research-status Report
ピロリ菌CagAの宿主細胞内安定性を規定する細胞特性の解析
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25460173
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
津川 仁 慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (30468483)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オートファジー / ピロリ菌 / CagA / VacA / 胃がん |
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| Research Abstract |
ピロリ菌の産生するCagA は宿主細胞内へ装填され、がん蛋白質として機能するが、宿主細胞内でオートファジーにより分解される。CagA分解性オートファジーは、ピロリ菌の分泌毒素VacAが宿主細胞表層のLRP1蛋白質に結合することで誘導される。そこで、LRP1依存的CagA分解性オートファジー発現機構の解析を行った。その結果、LRP1はオートファジー発現時に、細胞表層にてプロセシングを受け核内移行が亢進することが明らかとなった。さらに、核内移行したLRP1-ICDドメインは、lysosome表層蛋白質の転写因子として機能し、これにより発現が亢進したlysosome表層蛋白質は、CagA分解性オートファゴソーム及びオートリソソームの両者に局在することがautophagic flux assayより明らかとなった。つまり、核内移行が亢進するLRP1-ICDドメインはオートファゴソームとリソソームの融合起点において、リソソーム産生亢進を介した重要な役割を担っていることが示唆された。さらに、オートファジー発現時に、核内において、LRP1-ICDは、異なる蛋白質と結合することもnano LC-MS/MS解析で明らかとなり、核内移行したLRP1-ICDによる過剰なlysosome表層蛋白質の発現誘導が制御される事が明らかとなった。さらに、この蛋白質の過剰発現細胞では、オートファジー誘導が抑制されることも明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CagA分解性オートファジーの発現誘導に関わるLRP1シグナルの解析を目的とした研究であるが、これまでに、オートファジー誘導に対するLRP1の関与が、核内移行後の転写因子としての機能、また、その制御システムの両者を明らかにすることができ、順調に計画が進行していると考えている。しかし、LRP1依存的な細胞内グルタチオン低下誘導機序については、GSH合成経路遺伝子の発現制御が核内移行したLRP1-ICD依存的ではなかったことから、現時点で明らかとなっていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
LRP1依存的な細胞内グルタチオン低下誘導機序の解明を、網羅的代謝産物解析といった手法を導入することで実施する。さらに、核内移行したLRP1-ICD依存的に誘導されるオートファゴソームとリソソームの融合の分子メカニズムについて、細胞質内イベントに注目した解析を展開する。さらに、nano LC-MS/MS解析で明らかとした、核内でのLRP1-ICD制御蛋白質の発現制御機構とオートファジー制御機構との関係を明確にする。
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[Journal Article] Bile acids increase levels of MicroRNAs 221 and 222, leading to degradation of CDX2 during esophageal carcinogenesis2013
Author(s)
Matsuzaki J., Suzuki H., Tsugawa H., Watanabe M., Hossain S., Arai E., Saito Y., Sekine S., Akaike T., Kanai Y., Mukaisho Ki., Auwerx J., Hibi T.
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 145(6)
Pages: 1300-1311
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Autophagy causing CagA degradation is triggered by cytoplasmic accumulation of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) in gastric epithelial cells infected with H. pylori.
Author(s)
Tsugawa H., Matsuzaki J., Okada S., Fukuhara S., Mori H., Msaoka T., Sato A., Saya H., Hatakeyama M., Hirayama T., Suzuki H.
Organizer
United European Gastroenterology Week 2013
Place of Presentation
ベルリン
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