2013 Fiscal Year Research-status Report
SCARM及びCAR/PXRデュアルリガンドによる異物代謝、エネルギー代謝調節
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25460175
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
菅野 裕一朗 東邦大学, 薬学部, 講師 (40453849)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / 薬物代謝酵素 / CAR |
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| Research Abstract |
核内受容体constitutive androstane receptor(CAR)やpregnane X receptor(PXR)は、様々な環境化学物質や医薬品などの生体外異物をリガンドとして、異物の代謝などで重要な役割を果たしている。多くの場合、CARとPXRはリガンドを共有している（デュアルリガンド）。これまでにCARとPXRによるエネルギー代謝調節作用及び異物・薬物代謝酵素発現誘導におけるクロストークについて、様々な検討が行われてきた。しかしながら、ほとんどが一部の典型的なリガンドに関するものであり、デュアルリガンドあるいは選択的CAR調節薬(selective CAR ｍodulator; SCARM)の視点が欠けていた。そこで本研究では、我々はテトラサイクリン誘導性CARの安定導入ヒト肝がん細胞株(HepTR-CAR)及びPXRを安定的に過剰発現する細胞株(HepTR-CAR/PXR)を用いて、デュアルリガンド処置によるCAR及びPXRの標的遺伝子 CYP2B6, 3A4, 2C9, UGT1A1のmRNA発現を評価した。その結果、デュアルリガンドによるCARとPXRクロストークを介する遺伝子発現調節機構には遺伝子選択性、CAR/PXRの発現量が関与する可能性が示唆された。このことは、生体外異物による薬物代謝酵素の誘導機構における新たなCARとPXRのクロストーク機構の存在が示唆された。今後、HepTR-CARとHepTR-CAR/PXR細胞を用いることにより詳細なクロストーク機構を明らかにする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HepTR-CARとHepTR-CAR/PXR細胞を用いてCARとPXRデュアルリガンドによる異物・薬物代謝酵素遺伝子発現に対する作用を評価することが出来た。さらに、CAR及びPXRの新たなリガンドとしてNigramide J及びNigramide Cを同定することが出来た。加えて、次年度から行う予定のレポーターアッセイに用いるプラスミドを準備することが出来た。以上のことより、当初の計画をほぼ順調に達成できていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
概ね計画通りに進んでいるため、計画通り遂行する。
加えて本年度の成果より、リガンドによる遺伝子選択性が示唆されたことより、リガンドによるコファクターの選択性と遺伝子発現調節の関係についてさらに検討する必要が考えられた。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
計画通りほぼ全額使用した。
物品購入(試薬など)に使用する予定である。
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