尿毒症物質-アルブミン尿-腎臓間クロストークに基づくCKD個別化治療戦略の構築

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460190
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 尿毒症物質 / アルブミン尿 / 脂肪酸 / 腎障害 / 血管障害

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、アルブミン結合型内因性リガンドである尿毒症物質及び脂肪酸による腎障害進展機序の解明を目的とした。究極の目的は本障害進展機序に基づいた治療戦略の開発である。H26年度は尿毒症物資p-cresyl sulfate (PCS)による血管障害の分子機序に加え、脂肪酸による炎症を介した腎障害発症の可能性について以下の知見を得た。
1. ヒト血管内皮細胞及び平滑筋細胞を用いたin vitroの検討から、PCSは細胞内のNADPH oxidaseの活性化を介して 活性酸素種（ROS）産生を亢進することを確認した。過剰産生したROSは、MCP-1誘導を介して炎症を惹起するとともに、アルカリフォスファターゼ、オステオポンチン、コアバインディングファクター1の誘導により血管障害を惹起した。本結果はPCS負荷CKDラットの弓状動脈においても同様に確認され、PCSによる血管障害作用がin vivoにおいても再現できた。
2. ヒト尿細管細胞を用いた検討から、アルブミン尿に含まれるアルブミン結合型脂肪酸の一つであるパルミチン酸が自然炎症関わることを見出した。加えて、過酸化水素誘発の酸化ストレス下においては、パルミチン酸からオレイン酸への代謝を担うElovl6の発現が低下することを見出した。
以上のように、アルブミン結合型内因性リガンドである尿毒症物質及び脂肪酸による細胞障害の分子機序についての一端を明らかにしてきた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね当初の予定通りに進んでいる。特に、脂肪酸による炎症を介した尿細管障害作用が、尿細管細胞外からのみならず細胞内からも惹起されるという知見を見出すことに成功し、次年度への検討課題に順調に取り組めることを確認した。

Strategy for Future Research Activity

前年度の成果に基づき、特にアルブミン尿に含まれる長鎖脂肪酸により誘発される炎症の機序を解明するとともに、腎組織の酸化ストレスに伴う組織内脂肪酸組成変動の解析と変動要因について検討する。また、脂肪酸組成が腎組織に及ぼす影響について検討を加える。

Research Products

• [Journal Article] p-Cresyl sulfate, a uremic toxin, causes vascular endothelial and smooth muscle cell damages by inducing oxidative stress. (2015)
  • Author(s): Watanabe H, Miyamoto Y, Enoki Y, Ishima Y, Kadowaki D, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Mori Y, Kakuta T, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: Pharmacol Res Perspect Volume: 3 Pages: e00092
  • DOI: 10.1002/prp2.92
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nanoantioxidant for treatment of two acute hepatitis models. (2015)
  • Author(s): Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VT, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 352 Pages: 244-257
  • DOI: 10.1124/jpet.114.219493
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cys34-cysteinylated human serum albumin is a sensitive plasma marker in oxidative stress-related chronic diseases. (2014)
  • Author(s): Nagumo K, Tanaka M, Chuang VT, Setoyama H, Watanabe H, Yamada N, Kubota K, Tanaka M, Matsushita K, Yoshida A, Jinnouchi H, Anraku M, Kadowaki D, Ishima Y, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e85216
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085216
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 尿毒症物質インドキシル硫酸の酸化修飾体に関する構造特性と生物活性 (2015)
  • Author(s): 丸山 徹、異島 優、成底 徹、小谷 俊介、中島 誠、渡邊 博志、小田切 優樹
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 新規尿毒症物質ニトロ化インドキシル硫酸の活性酸素誘導能 (2014)
  • Author(s): 丸山 徹、成底 徹、渡邊 博志、小田切 優樹、深川 雅史、異島 優
  • Organizer: 第5回腎不全研究会
  • Place of Presentation: 東京：全社協・灘尾ホール
  • Year and Date: 2014-12-13 – 2014-12-13
• [Presentation] 酸化ストレス関連疾患とトランスレーショナルリサーチ (2014)
  • Author(s): 渡邊 博志、南雲 恒平、田中 遼大、小玉 あずさ、異島 優、山田 尚之、瀬戸山 博子、田中 基彦、佐々木 裕、田中 元子、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学薬学部
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-16
  • Invited
• [Presentation] OAT-dependent cellular accumulation of p-cresyl sulfate, a uremic toxin, causes vascular endothelial and smooth muscle cell damages by inducing oxidative stress. (2014)
  • Author(s): Hiroshi Watanabe, Yohei Miyamoto, Yuki Enoki, Yu Ishima, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • Organizer: 19th North American ISSX Meeting and 29th JSSX Meeting
  • Place of Presentation: Hilton San Francisco, California, USA
  • Year and Date: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [Presentation] MOLECULAR PHARMACOKINETIC MECHANISMS OF OXIDATIVE STRESS-INDUCED TISSUE DAMAGE IN CHRONIC KIDNEY DISEASE FOR MEDICAL DEVELOPMENT AND THERAPEUTIC APPLICATION (2014)
  • Author(s): Hiroshi Watanabe
  • Organizer: 19th North American ISSX Meeting and 29th JSSX Meeting
  • Place of Presentation: Hilton San Francisco, California, USA
  • Year and Date: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • Invited
• [Presentation] 尿毒症物質パラクレジル硫酸によるNADPH oxidase活性化を介した尿細管及び血管障害作用 (2014)
  • Author(s): 渡邊 博志、宮本 洋平、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第26回腎とフリーラジカル研究会
  • Place of Presentation: 産業労働センター ウインクあいち
  • Year and Date: 2014-09-20 – 2014-09-20
• [Presentation] 透析患者における新規酸化ストレスマーカーとしてのシステイン付加Cys34アルブミンの有用性評価 (2014)
  • Author(s): 今福 匡史、南雲 恒平、杉森 剛志、阿部 貴弥、申 曽洙、渡邊 博志、山田 尚之、田中 元子、松下 和孝、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] Renal Drug Delivery Systemを可能とする腎標的化ペプチドの網羅的探索 (2014)
  • Author(s): 戸田 翔太、渡邊 博志、弥永 直樹、濱崎 慶輔、國安 明彦、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] アルブミン-チオレドキシン融合体によるシスプラチン腎症予防効果 (2014)
  • Author(s): 小玉 あずさ、渡邊 博志、田中 遼大、近藤 真澄、WU Qiong、遠藤 正之、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 尿毒症物質 p‐クレジル硫酸の酸化ストレス誘導を介した血管障害作用 (2014)
  • Author(s): 渡邊 博志、宮本 洋平、榎木 裕紀、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Remarks] 熊本大学薬学部薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/