尿毒症物質-アルブミン尿-腎臓間クロストークに基づくCKD個別化治療戦略の構築

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460190
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 尿毒症物質 / アルブミン / 腎疾患 / 個別化医療

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、アルブミン結合型内因性リガンドである尿毒症物質及び脂肪酸による腎障害進展機序の解明を目的とした。究極の目的は本腎障害機序に基づいた治療戦略の探索である。H27年度は尿毒症物質パラクレジル硫酸(PCS)による腎及び血管障害作用の総括と、不飽和長鎖脂肪酸による炎症を介した腎毒性について総括した。

1.HK-2細胞、HUVEC、HASMC細胞を用いた検討から、PCSがNADPH oxidaseを活性化することで過剰のROS産生を惹起することが確認できた。CKDラットでも同様の結果が得られた。すなわち、PCSによる腎及び血管障害毒性に対する治療標的としてNADPH oxidaseと過剰のROSを同定した。
2.HK-2細胞を用いた検討により、過酸化水素誘発の酸化ストレスが、長鎖脂肪酸代謝酵素を制御することで細胞内不飽和脂肪酸濃度を上昇させ、上昇した不飽和脂肪酸が細胞障害を誘発するという知見を見出した。また本結果は、シスプラチン誘発急性腎障害においても同様に確認できたことから、in vivoでも生じる結果であることを確認した。
3.今後、腎における脂肪毒性についての詳細を検討するため、GC-MSを用いて脂肪酸濃度(C8~C24)の測定系を確立した。その際、C19を内部標準物質として定量可能なことを確認した。

Research Products

• [Journal Article] Comparison of Posttranslational Modification and the Functional Impairment of Human Serum Albumin in Commercial Preparations (2016)
  • Author(s): Miyamura S, Imafuku T, Anraku M, Taguchi K, Yamasaki K, Tominaga Y, Maeda H, Ishima Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: J Pharm Sci. Volume: 105 Pages: 1043-1049
  • DOI: doi: 10.1016/j.xphs.2015.12.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Continuous reduction of protein-bound uremic toxins with improved oxidative stress by oral charcoal adsorbent in patients undergoing maintenance hemodialysis (2016)
  • Author(s): Yamamoto S, Kazama JJ, Omori K, Matsuo K, Takahashi Y, Kawamura K, Matsuto T, Watanabe H, Maruyama T, Narita I.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 14381
  • DOI: doi: 10.1038/srep14381
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The pivotal role of eNOS uncoupling in vascular endothelial dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction (2015)
  • Author(s): Yamamoto E, Hirata Y, Tokitsu T, Kusaka H, Sakamoto K, Yamamuro M, Kaikita K, Watanabe H, Hokimoto S, Sugiyama S, Maruyama T, Ogawa H
  • Journal Title: Int J Cardiol. Volume: 190 Pages: 335-337
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2015.04.162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p-Cresyl sulfate, a uremic toxin, causes vascular endothelial and smooth muscle cell damages by inducing oxidative stress (2015)
  • Author(s): Watanabe H, Miyamoto Y, Enoki Y, Ishima Y, Kadowaki D, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Mori Y, Kakuta T, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: Pharmacol Res Perspect Volume: 3 Pages: e00092
  • DOI: doi: 10.1002/prp2.92
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 慢性腎臓病における腎-多臓器連関に関わる尿毒素の関与とその分子機構 (2016)
  • Author(s): 渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
  • Invited
• [Presentation] 市販のアルブミン製剤に対する機能と翻訳後修飾の関連性 (2015)
  • Author(s): 今福 匡司、宮村 重幸、安楽 誠、山崎 啓之、富永 結菜、異島 優、渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第30回日本薬物動態学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 2015-11-12 – 2015-11-14
• [Presentation] 慢性腎臓病における定量的酸化ストレス評価法の確立とそれを基盤とした治療戦略 (2015)
  • Author(s): 渡邊 博志、田中 元子、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • Organizer: 第32回和漢医薬学会学術大会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場
  • Year and Date: 2015-08-21 – 2015-08-22
  • Invited
• [Book] Albumin as a biomarker. Human serum albumin: Pharmaceutical and medical applications (2016)
  • Author(s): Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
  • Total Pages: 8
  • Publisher: Springer
• [Book] タンパク結合率の臨床的な意義を教えて下さい。 (2016)
  • Author(s): 渡邊博志、丸山徹
  • Total Pages: 5
  • Publisher: じほう
• [Book] 最新透析医療 先端技術との融合 CKD-MBDにおけるリン吸着薬の進歩と治療選択～リンと鉄の関連を含めて～ (2016)
  • Author(s): 田中元子、伊藤和子、奥田智子、今福匡史、渡邊博志、丸山徹、小泉賢洋、角田隆俊、深川雅史
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Remarks] 熊本大学薬学部薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/