2014 Fiscal Year Research-status Report
分子標的薬投与によるインフュージョンリアクション発症機構の解明と評価系の構築
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25460193
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
中村 克徳 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (20361363)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 和哲 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00423848)
安藤 雄一 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (10360083)
松永 民秀 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (40209581)
大森 栄 信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インフュージョンリアクション / 抗体医薬 / 分子標的薬 / リツキシマブ / 薬物相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフュージョンリアクションは、抗体医薬投与後に発現する急性期の有害事象を言う。近年は、癌治療をはじめとして分子標的薬が増加しており、なかでも抗体医薬はその中心的役割を担っている。このため、抗体医薬投与直後に発現する副作用の予測は非常に重要になってきている。本研究では、インフュージョンリアクションを未然に防ぐ手段を確立するために、薬剤投与直後に副作用を発現した患者の遺伝子多型等を網羅的に解析することによりインフュージョンリアクションリスク因子を明らかにし、ハイリスク患者を予測可能な評価系の確立を最終的な目的としている。B 細胞性非ホジキンリンパ腫に高い効果を持つリツキシマブ（リツキサン）は、主に初回投与時にインフュージョンリアクションが現れることがあり、まれに重い障害を引き起こすことが報告されている。そこで、リツキシマブ投与患者の臨床検査値および併用薬剤を解析し、インフュージョンリアクションの頻度を調査した。リツキシマブ投与を受けている名古屋大学医学部附属病院（名大病院）および名古屋市立大学病院（名市大病院）受診患者についてカルテ情報の調査を行った。リツキシマブ投与を受けた患者について、インフュージョンリアクションを発生した群および変化しなかった群に分類し、リツキシマブによるインフュージョンリアクションリスク因子となるマーカーを探索した。リツキシマブ投与を受けた患者のインフュージョンリアクション発症については、重症度、発症頻度を添付文書の情報と比較した。名大病院および名市大病院でリツキシマブ投与を受けた患者のうち、インフュージョンリアクションを発症した患者は 58.1％および 20.2％であり、添付文書情報と比較し低頻度であった。現在、インフュージョンリアクションを発症した患者の末梢血からゲノム DNA を抽出しハイリスク患者が有する特異的な遺伝子の有無を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成 26 年度の達成度
名大病院遺伝子生命倫理審査委員会および名古屋市立大学大学院医学研究科ヒト遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認を得た。名大病院受診患者のうちリツキシマブ投与を受けた患者 167 名（男性 104 名、女性 63 名）、名市大病院受診患者のうちリツキシマブ投与を受けた患者 104 名（男性 57 名、女性 47 名）についてカルテ情報の調査を行った。名大病院でリツキシマブ投与を受けた患者のうち、インフュージョンリアクションを発症した患者は 58.1％であった。名市大病院でリツキシマブ投与を受けた患者のうち、インフュージョンリアクションを発症した患者は 21 名（20.2％）であった。インフュージョンリアクションを発症した患者中から、23 名について末梢血を採血した。平成27年度は、採血数をできるだけ増加しつつ遺伝子解析を進める予定であり、本研究はおおむね順調に進展していると考えれれる。
iPS 細胞を用いた、インフュージョンリアクション評価系の構築には iPS 細胞を安定的に維持し、高効率でマクロファージ等血球細胞に分化誘導することが必要である。患者由来 iPS 細胞から好中球への分化誘導法は既に確立されているものの、その分化誘導効率は低いことが問題となっている。一方、activin A（AA）には中胚葉への誘導作用があり、本因子の添加は好中球への分化を促進する可能性がある。そこで、AA が iPS 細胞から好中球への分化誘導に与える影響を検討した。iPS 細胞を血管内皮増殖因子及び造血因子にて、内部に血液前駆細胞を含む嚢状構造物（sac）に分化させた後、好中球へ誘導する方法を検討した。iPS 細胞由来好中球は、高いカスパーゼ活性を示したことからアポトーシスの亢進が認められ、病態モデルとしての妥当性が示されたことから、本研究はおおむね順調に進展していると考えれれる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策
名大病院受診患者のうちリツキシマブ投与を受けた患者 167 名（男性 104 名、女性 63 名）および名市大病院受診患者のうちリツキシマブ投与を受けた患者 104 名（男性 57 名、女性 47 名）についてカルテ情報の調査を行った結果から、インフュージョンリアクションを発症した患者は118名であった。インフュージョンリアクションを発症し、採血の同意が得られた患者の中から、23 名について末梢血を採血した。平成27年度は、採血数をできるだけ増加しつつ遺伝子解析を進める予定である。GWAS解析には、多大のコストと労力を要することから、今後の方針としては、まず HLA タイプの同定を行う予定である。
iPS 細胞を用いた、インフュージョンリアクション評価系の構築には、iPS 細胞の安定的維持、高効率なマクロファージ等血球細胞への分化誘導が必要である。患者由来 iPS 細胞から好中球等の血球細胞への分化誘導法は既に確立されているものの、その分化誘導効率は低いことが問題となっていることからより効率の良い方法を検討していく。さらに、病態モデルとして妥当性が高い検出方法を模索していく予定である。
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[Journal Article] An Efficient Method for Differentiation of Human Induced Pluripotent Stem Cells into Hepatocyte-Like Cells Retaining Drug Metabolizing Activity.2014
Author(s)
Kondo Y, Iwao T, Nakamura K, Sasaki T, Takahashi S, Kamada N, Matsubara T, Gonzalez FJ, Akutsu H, Miyagawa Y, Okita H, Kiyokawa N, Toyoda M, Umezawa A, Nagata K, Matsunaga T, Ohmori S.
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Journal Title
Drug Metab Pharmacokinet.
Volume: 29
Pages: 237-243
Peer Reviewed
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[Journal Article] Histone deacetylase inhibitor valproic acid promotes the differentiation of human induced pluripotent stem cells into hepatocyte-like cells.2014
Author(s)
Kondo Y, Iwao T, Yoshihashi S, Mimori K, Ogihara R, Nagata K, Kurose K, Saito M, Niwa T, Suzuki T, Miyata N, Ohmori S, Nakamura K, Matsunaga T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e104010
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] CYP3A4遺伝的variantsに対する各種競合阻害剤の阻害特性の比較2015
Author(s)
綾華奈子, 小林由季, 秋好健志, 今岡鮎子, 日比野英幸, 荒木拓也, 宮崎光江, F.P GUENGERICH, 中村克徳, 中村智徳, 山本康次郎, 大谷壽一
Organizer
日本薬学会第135年会
Place of Presentation
神戸市
Year and Date
2015-03-25 – 2015-03-28
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[Presentation] 各種CYP3A4変異型分子種に対するベラパミルおよびその代謝物のMBI特性2015
Author(s)
秋好健志, 大橋拓人, 今岡鮎子, 日比野英幸, 荒木拓也, 宮崎光江, F.P GUENGERICH, 中村克徳, 中村智徳, 山本康次郎, 大谷壽一
Organizer
日本薬学会第135年会
Place of Presentation
神戸市
Year and Date
2015-03-25 – 2015-03-28
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[Presentation] プロトンポンプ阻害薬投与による肝障害のリスクの検討2014
Author(s)
山田梨紗子, 脇田真実子, 柴北健佑, 岡田佑輔, 松村治穂, 近藤勝弘, 江崎哲夫, 木村和哲, 飯田真介, 頭金正博, 中村克徳, 松永民秀
Organizer
第24回日本医療薬学会年会
Place of Presentation
名古屋市
Year and Date
2014-09-27 – 2014-09-28
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