2015 Fiscal Year Annual Research Report
フラビン含有酸素添加酵素が関与する薬物酸化および相互作用の評価基盤
| Project/Area Number |
25460198
|
|---|
| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | フラビン含有酸素添酵素 / FMO3 / 薬物相互作用 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
フラビン含有酸素添加酵素3 (FMO3) は、N-およびS-酸化反応を触媒する第一相薬物代謝酵素である。近年、FMO3が代謝消失にかかわる医薬品が報告あるいは上市されている。しかし、FMO3が関与する併用薬による薬物相互作用の詳細は明らかではない。本研究では、実験動物のFMOの薬物代謝酵素活性について、肝ミクロゾームおよびリコンビナント酵素を用いて相互作用検討の基盤を整備した。ヒト、サル、ミニブタおよびラットの肝ミクロゾームおよびリコンビナントFMO1および3を用いて、ベンジダミンおよびトザセルチブ N-酸化酵素活性ならびにメチマゾールおよびスリンダクスルフィド S-酸化酵素活性を測定した。ヒトおよびサル肝の主要分子種はFMO3 であったが、ラット肝ではFMO1およびFMO3の双方が酵素機能を担い、マイクロミニピッグ肝で見出された高い触媒機能には、FMO1が主要な役割を果たしていることが推察された。これらの成果を受け、ヒト肝移植マウスを用いたベンジダミンの体内動態研究に着手し、ヒトおよびマウスのFMO1およびFMO3の総合的な相互作用研究が可能となった。
一方、FMO3の酵素機能に影響を与えるアミノ酸置換を伴う遺伝子変異が国内外で報告されている。日本人におけるFMO3酵素活性に影響を与える遺伝子変異の検索を、ボランティアの尿試料を用いて検討を行った。その結果、本研究によって新規FMO3遺伝子変異6種を見出した。アミノ酸置換変異を有するFMO3リコンビナント酵素の酵素活性は野生型に比較して低値を示し、FMO3酵素機能に影響する可能性が推察された。以上、FMO3遺伝子多型が本酵素の関わる医薬品代謝消失および薬物相互作用の個人差の原因となる可能性が推察された。
|
-
-
-
[Journal Article] Oral L-carnitine supplementation increases trimethylamine-N-oxide but reduces markers of vascular injury in hemodialysis patients.2015
Author(s)
Fukami K, Yamagishi S, Sakai K, Kaida Y, Yokoro M, Ueda S, Wada Y, Takeuchi M, Shimizu M, Yamazaki H, Okuda S.
-
Journal Title
J Cardiovasc Pharmacol.
Volume: 658
Pages: 289-295
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
