2015 Fiscal Year Annual Research Report

薬物動態・薬理遺伝学に基づくがん化学療法の個別化医療の実現と安全性確保

Research Project

Project/Area Number	25460202
Research Institution	National Cancer Center Japan
Principal Investigator	濱田哲暢国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (00322313)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	田村研治国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (60340783) 藤原豊国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (70464261)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords	クリゾチニブ / エリブリン / 薬物動態 / 薬理遺伝学 / 臨床薬理
Outline of Annual Research Achievements	日本人を対象とした抗悪性腫瘍薬の臨床試験を計画し、クリゾチニブならびにエリブリンを投与されるがん患者に対して薬物動態・薬力学・薬理遺伝学的解析を行った。 (1)ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者を対象としたクリゾチニブの薬物動態および毒性と遺伝子多型解析の市販後臨床研究 250mg1日2回経口投与後の定常状態での血漿中濃度（投与前トラフ値）を測定し、血中濃度と副作用の程度の変化を詳細に観察した。クリゾチニブ血中濃度は、分析バリデーション実施後、高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析（LC-MS/MS)装置を用いて行った。更に、薬物代謝酵素、薬物輸送タンパク、その他薬理作用に関連する遺伝子多型解析実施した。遺伝子解析は、簡易解析手法であるQuenching probe（i-densy IS-5320）法にて行った。最終登録症例数は78例であった。肝機能障害、QT延長は、血中濃度ならびに遺伝子解析結果との有意な相関は認められなかった。一方、クリゾチニブの輸送タンパクとして知られているABCB1多型変異が血中濃度上昇と関連する傾向が確認された。 (2)手術不能あるいは再発乳癌患者を対象としたエリブリンの薬物動態および毒性と遺伝子多型解析の市販後臨床研究エリブリン療法を受ける手術不能あるいは再発乳癌患者に1日1回1.4mg/m2（体表面積）を週に1回静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬とした。投与初日のエリブリンの血漿中濃度を測定する。薬物血中濃度はLC-MS/MSを用いて測定した。エリブリンに関連する薬物代謝酵素と薬物輸送トランスポータの遺伝子多型を解析し、エリブリン血中濃度、遺伝子多型解析結果と有害事象の発現との相関解析を行った。さらに、臓器機能（肝機能・腎機能）の影響も検討した。いずれの因子も、薬物動態と毒性ならびに遺伝子解析結果に相関は認められなかった。