2013 Fiscal Year Research-status Report
造血幹細胞移植時の抗がん薬併用療法における薬物投与順序の最適化
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25460203
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
菅原 満 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60332467)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武隈 洋 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00396293)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞移植 / エトポシド / シクロホスファミド / 細胞周期 / 白血病 |
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| Research Abstract |
造血幹細胞移植時の薬物療法として使用されるエトポシド/シクロホスファミド併用療法の治療成績向上をめざして，両抗がん薬の投与順序が殺細胞効果に与える影響を検討した．
ヒト慢性骨髄性白血病由来細胞を，エトポシドと4-HPC（シクロホスファミドの活性体）に順序を変えて曝露したところ，4-HPC曝露を先に，その後エトポシドの曝露した群で殺細胞効果が増強された．その逆の曝露順序では殺細胞効果に変化は認められなかった．4-HPC曝露がエトポシドの殺細胞効果を増強する要因について検討した結果，4-HPCによる細胞周期の変動が影響していることが明らかとなった．すなわち，4-HPC曝露後の細胞周期を解析したところ，G1期の細胞が減少し，S期の細胞が増加した．一方，エトポシド曝露の場合にはそのような細胞周期の変動は認められなかった．両薬物の殺細胞効果と細胞周期の関係を検討したところ，エトポシドは細胞周期依存的な殺細胞効果を示し，その効果はS期に最も高く，G2/M期，G1期へとサイクルが進むにつれて減弱したが，4-HPCの殺細胞効果は細胞周期に依存しなかった．したがって，4-HPCによりS期の細胞の割合が増大し，それらがエトポシドに対する感受性が高いことから殺細胞効果が増強されたものと考えられた．
同様な検討をエトポシドとドキソルビシンの組み合わせで行なった．その結果，ドキソルビシンを先に，その後エトポシドに曝露すると，4-HPCの場合とは異なりエトポシドの殺細胞効果は減弱した．細胞周期の変化を解析したところ，ドキソルビシン曝露によりS期の細胞を減少しG2/M期の細胞を増加した．
これらの結果より抗がん薬の曝露順序（投与順序）が治療効果や副作用発現に影響をあたえる可能性が示唆され，本研究の成果は造血幹細胞移植時の抗がん薬治療のレジメンを科学的に検証するための一助となるものと考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の実施計画では，以下の点を明らかにすることを主な目的とした．
１．エトポシドやシクロホスファミドの殺細胞特性（濃度依存性，時間依存性，細胞周期依存性）を明らかにする．
２．薬物曝露が細胞周期に与える影響を明らかにする．
１．に挙げた薬物の殺細胞特性の検討においては，シクロホスファミドそのものではなく，活性体である4-HPC（体内で代謝されて活性体になる）を使用したほうが実状に合っているためこれを入手して検討することで上手く検討することができた．また，その結果を細胞周期と関連付けて考察することで，当初予定した研究計画はおおむね順調に達成できた．本検討の結果は，現在学術誌に投稿中である．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は申請時の計画の通り，以下の点について検討を進める．
１．薬物取り込み量および殺細胞作用に及ぼす薬物排出タンパク質の影響
２．薬物曝露が血管内皮細胞に与える影響
１．は，がんの薬物治療において問題となる「多剤耐性」の対策につながると考えられる．また，２．は本治療法の重大な副作用である血管障害発現に与える影響を検討するものである．
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