2015 Fiscal Year Annual Research Report
造血幹細胞移植時の抗がん薬併用療法における薬物投与順序の最適化
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25460203
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
菅原 満 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60332467)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武隈 洋 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00396293)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞移植 / エトポシド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの検討において、細胞周期の解析から、エトポシドはS期において感受性が高く、4-HPC（シクロホスファミドの活性代謝物）はS期の細胞を増加させることが示されており、このことが両薬物併用時のエトポシドの殺細胞効果増強の要因であると考えられた。今年度は、他の治療レジメンに使用される薬物候補としてチロシンキナーゼインヒビターあるいはシタラビンを考慮したが、チロシンキナーゼインヒビターは定量感度等の問題により中断し、エトポシドとの併用時の殺細胞効果に相互作用が影響することが報告されているシタラビンを用いて検討した。この際、エトポシドがシタラビンの細胞内取り込みを阻害するという報告があることから、その輸送に関与するヌクレオシドトランスポーターの活性に焦点を当てた。
ヌクレオシドトランスポーターの発現を確認したK-562細胞へのAdenosineの取り込みは、エトポシドの濃度依存的に減少した。hENT1を発現したアフリカツメガエル卵母細胞を用いたAdenosine取り込み実験により、エトポシドの阻害様式は非競合阻害であり、その親和性は低いことが示唆された。また、シタラビンのK-562細胞への取り込みもエトポシド共存下で阻害され、oocyteを用いた検討の結果から、エトポシドはENT1を介するシタラビンの輸送を阻害することが示唆された。そこで、hENT1の阻害剤であるNBMPRを併用した場合のシタラビンの殺細胞効果の変化を検討したところ、NBMPRを予め添加した場合ではシタラビンを単独曝露したときと比べてシタラビンによる殺細胞効果の減弱が認められた。これらの結果より、エトポシドはシタラビンを輸送するヌクレオシドトランスポーター活性の阻害作用を有するが、その作用は弱く、殺細胞効果には大きな影響が無いことが示唆された。
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Research Products
(1 results)
