2015 Fiscal Year Annual Research Report
インフルエンザウイルスNS1蛋白の選択的変異誘導による病原性減弱機序の解明
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25460206
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
林 京子 中部大学, 生命健康科学研究所, 研究員 (60110623)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
李 貞範 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (40332655)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インフルエンザウイルス / スフィドロフラン誘導体 / 変異ウイルス / 病原性 / NS1蛋白 / 遺伝子解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．スフィドロフラン誘導体耐性インフルエンザウイルスの特性の解明：(1R,2R)-1-(5’-methyful-3’-yl)propan-1,2,3,triol (MFPT)存在下でA型インフルエンザウイルス（IFV）を処理して得られた耐性ウイルスの弱毒化のメカニズムを解明する目的で、耐性ウイルスのゲノムを解析したところ、非構造蛋白であるNS1 にP164S変異が生じていた。NS1 は、感染細胞内で大量に発現されていて、宿主細胞由来の様々な蛋白と相互作用し、ウイルスの増殖効率を高める役割を果たす。変異のみられたNS1 の164Proは、P13Kとの相互作用に重要なアミノ酸残基の１つである．そこで、P13Kの関与するP13K/Aktシグナル伝達経路について検討したところ、MFPT耐性ウイルスの増殖能低下は、NS1 のP164S 変異によってP13K/Akt シグナル伝達経路の活性化が抑制されたことで、感染後期におけるアポトーシスの進行が抑制され、そのために核内で新たに生成したvRNPs の核外への移行が減少し、効率よい子孫ウイルスの産生が阻害された結果生じたと推察された。
２．MFPTのヘルペスウイルス感染症治療効果の評価：以前に、単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）を用いて、MFPTのin vitroでの抗ウイルス作用を検討した。今回のIFV感染動物実験においてMFPTの病原性減弱効果が認められたことから、HSV感染動物においても同様の効果がみられるかを評価した。MFPTは、培養細胞を用いたin vitro実験でHSV-1のアシクロビル感受性株・耐性株およびHSV-2のアシクロビル感受性株に対して高い抗ウイルス活性を示した。これらのウイルス株をマウスに局所接種して作成した性器ヘルペスモデルを用いてMFPTを局所投与したところ、用量依存的に局所ウイルス量を減少させた。
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