2014 Fiscal Year Research-status Report
ミコフェノール酸の薬物動態と薬効の速度論的解析と個別化投与設計
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25460210
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
矢野 育子 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50273446)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ポピュレーション解析 / M & S / PK/PD解析 / TDM / IMPDH / NAR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫抑制薬であるミコフェノール酸(MPA)は、イノシンモノホスフェイト脱水素酵素(IMPDH)を特異的に阻害し、血漿中AUCに基づく投与設計が推奨されている。 MPAのタンパク結合率は高いため、血清アルブミン値の変動によって、薬物動態及び薬効が変動することが推察される。そこで本研究では、タンパク結合率がMPAのPK/PDに与える影響をModel & Simulationの手法を用いて定量的に評価するため、無アルブミン血症ラット(NAR)から得られた実験データを用いて母集団PK/PD解析を行った。
正常ラット及びNARにMPAを持続点滴し、MPA及びMPAグルクロナイド(MPAG)血中濃度を測定するとともに、末梢血単核球中のIMPDH活性を測定した。MPA血漿中濃度は、2-コンパートメントモデルに当てはめ、MPAは1次消失し、MPAGが生成されると仮定した。また、IMPDH活性は遊離型濃度に基づくシグモイドEmaxモデルを仮定した。
遊離型分率は正常ラット及びNARで、MPAについて2%と20%であった。PK/PD同時当てはめによってパラメータを求めた結果、IMPDH活性阻害に対する遊離型MPA濃度のIC50は、52.8 ng/mLで、NARと正常ラットで同一の値を示した。一方、遊離型濃度に基づく薬物動態パラメータは、正常ラットとNARで異なっていたことから、NARにおいては蛋白結合率の変化に加えて、組織移行性や代謝に変動があることが示唆された。さらに得られたPK/PDモデルを用いて、タンパク結合率がMPAのPK/PDに与える影響を検討した結果、タンパク結合率の変化は遊離型AUCを直線的に増加させる一方、IMPDH活性を非線形的に阻害することが明らかとなった。
以上の結果、低アルブミン時における血漿中MPA濃度に基づく投与設計はMPAの過剰曝露を引き起こす可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
症例数は順調に増えており、動物データを用いたPK/PD解析についても、良好な結果がでているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定通り、臨床データを用いた母集団PK/PD同時解析を行い、MPAのPK／PDの変動因子について明らかにする。また、抽出された変動因子別の投与量ノモグラムを作成し、臨床にフィードバックする。
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| Causes of Carryover |
今年度中に使用すべき他の経費があり、それらを優先的に使用した結果、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今年度経費は、実験用消耗品及び旅費およびその他経費として使用する。
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[Journal Article] Sensitive and validated LC-MS/MS methods to evaluate mycophenolic acid pharmacokinetics and pharmacodynamics in hematopoietic stem cell transplant patients.2015
Author(s)
Kawanishi, M., Yano, I., Yoshimura, K., Yamamoto, T., Hashi, S., Masuda, S., Kondo, T., Takaori-Kondo, A., Matsubara, K.
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Journal Title
Biomed. Chromatogr.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Monitoring mycophenolate mofetil is necessary for the effective prophylaxis of acute graft versus host disease after cord blood transplantation.2015
Author(s)
Arai, Y., Kondo, T., Kitano, T., Hishizawa, M., Yamashita, K., Kadowaki, N., Yamamoto, T., Yano, I., Matsubara, K., Takaori-Kondo, A.
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Journal Title
Bone Barrow Transplant.
Volume: 50
Pages: 312-314
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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