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2015 Fiscal Year Annual Research Report

ミコフェノール酸の薬物動態と薬効の速度論的解析と個別化投与設計

Research Project

Project/Area Number 25460210
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

矢野 育子  京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50273446)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords母集団解析 / M&S / ミコフェノール酸 / IMPDH / 造血幹細胞移植
Outline of Annual Research Achievements

免疫抑制薬であるミコフェノール酸(MPA)はイノシンモノホスフェイト脱水素酵素(IMPDH)を特異的に阻害し、腎移植領域では血漿中AUCに基づく投与設計が推奨されている。一方、造血幹細胞移植患者に対するMPAの投与設計に関する情報は不足しているため、本研究では、MPAの薬物動態と薬効に関する速度論的解析を行い、MPAの個別投与設計情報を得ることを目的とした。
まず、MPA及びその代謝物、IMPDH活性についてLC-MS/MS法を用いた測定系を新規に構築した。さらにMPAのタンパク結合率は高いため、血清アルブミン濃度の変動によって、薬物動態及び薬効が変動することが推察される。そこで無アルブミン血症ラット(NAR)を用いて、タンパク結合率がMPAのPK/PDに与える影響について評価した。母集団PK/PD解析の結果、タンパク結合率の変化が非線形的にIMPDH活性に影響を与えることが明らかとなり、低アルブミン時における血漿中MPA濃度に基づく投与設計はMPAの過剰曝露を引き起こす可能性が示唆された。
さらに、造血幹細胞移植患者を対象に、MPA投与開始1,3週目の血中濃度及びIMPDH活性を経時的に測定するとともに、MPAのPK/PDに関わる可能性のある遺伝子の多型解析を行った。得られたデータを基に腸肝循環を考慮したPK/PDモデルを構築した結果、腎機能が代謝物のみならず、MPA血中濃度やIMPDH活性に影響を与えることが明らかとなったが、遺伝子多型との関連は見られなかった。さらに、GVHDの発症とMPAの血中濃度やIMPDH活性の関連解析を行ったところ、GVHD発症患者において代謝物であるアシルグルクロン酸抱合体の血中濃度が高い傾向を示した。
以上、個々の患者において血清アルブミン濃度や腎機能、MPAの代謝物濃度を考慮し、個別投与設計することの重要性が示唆された。

  • Research Products

    (4 results)

All 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolic acid in Nagase analbuminemic rats: Evaluation of protein binding effects using the modeling and simulation approach.2015

    • Author(s)
      Yoshimura, K., Yano, I., Kawanishi, M., Nakagawa, S., Yonezawa, A., Matsubara, K.
    • Journal Title

      Drug Metab. Pharmacokinet.

      Volume: 30 Pages: 441-448

    • DOI

      doi: 10.1016/j.dmpk.2015.10.004

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 造血幹細胞移植患者におけるミコフェノール酸の母集団PK-PD解析2015

    • Author(s)
      吉村和晃、矢野育子、川西美咲、山本 崇、 兼吉真千子、米澤 淳、近藤忠一、高折晃史、松原和夫
    • Organizer
      第 36 回日本臨床薬理学会学術総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル、東京
    • Year and Date
      2015-12-09 – 2015-12-11
    • Invited
  • [Presentation] LC-MS/MSを用いたTDM2015

    • Author(s)
      矢野育子
    • Organizer
      第29回北海道TDM研究会研究発表会
    • Place of Presentation
      北海道薬科大学サテライトキャンパス、札幌
    • Year and Date
      2015-12-05 – 2015-12-05
    • Invited
  • [Presentation] 免疫抑制剤のPK-PD解析と個別化投与設計2015

    • Author(s)
      矢野育子
    • Organizer
      医療薬学フォーラム2015/第23回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場、名古屋
    • Year and Date
      2015-07-04 – 2015-07-05
    • Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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