2014 Fiscal Year Research-status Report
禁煙補助薬バレニクリンによる脳神経血管機構を標的とした中枢性有害作用の発現機構
| Project/Area Number |
25460236
|
|---|
| Research Institution | Fukuoka University |
|---|
Principal Investigator |
片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
道具 伸也 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60399186)
高田 芙友子 福岡大学, 薬学部, 助教 (70412575)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | バレニクリン / 血液脳関門 / 中枢性有害作用 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
経口禁煙補助薬バレニクリンは自殺、自殺念慮、意識障害など重篤な中枢性有害作用を発現する。情動障害である抑うつ・自殺念慮は、神経細胞と共に脳神経血管機構を構築する血液脳関門の機能低下に連動して起こるとの報告がある。本研究では、脳神経血管機構を支える脳ペリサイトを「バレニクリン副作用感受性細胞」として捉え、喫煙リスク疾患を背景とした脳ペリサイトのバレニクリン感受性亢進がバレニクリンによる脳神経血管機構の破綻とそれに続く中枢性有害作用発現へと導く可能性を追求する。
昨年度は、in vitroレベルにおいて血液脳関門構成細胞の中で、脳ペリサイトが最もバレニクリンに対して感受性が高いことを明らかとした。本年度は、喫煙リスク疾患を発症していない健常動物を用いてバレニクリンのBBB機能に対する作用をin vivoレベルで検討した。正常動物に[14C]イヌリン(血液脳関門難透過性基質)および[3H]CsA(P－糖タンパク質基質)をバレニクリンと同時に静脈内投与し、30分後のイヌリンおよびCsAの脳/血清比を指標としてBBBにおけるタイトジャンクションおよびP-糖タンパク質の機能を評価した。バレニクリンは、[14C]イヌリンの脳/血清比に対して影響を与えなかった。一方で、バレニクリンは、[3H]CsA の脳/血清比を増加させた。
以上より、バレニクリンはBBBのタイトジャンクション機能に対して影響を及ぼさないが、P-糖タンパク質の薬物排出機能を低下させることを明らかとした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、in vivoレベルでの解析のコントロールスタディとして、喫煙リスクを発症していない健常動物を用いてバレニクリンのBBB機能に対する影響を明らかとした。喫煙リスク疾患モデル動物（肥満性糖尿病、動脈硬化、慢性閉塞性疾患）の作製は完了しているため、今後はバレニクリンの各喫煙リスク疾患モデル動物に与える影響について検討する予定である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究証拠をより詳細に解明するため、バレニクリンがBBBのP-糖タンパク質活性に及ぼす影響をin vitro BBBモデルを用いて解析する。また、この過程における脳ペリサイトの関与を明らかとする。喫煙リスク疾患モデル動物（肥満性糖尿病、動脈硬化、慢性閉塞性疾患）において、バレニクリンの血液脳関門機能への影響を検討する。
|
| Causes of Carryover |
年度末に学会出張をしたが、予定より安く済んだため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
H27年度に出張する予定なので、旅費として使用する。
|
