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2014 Fiscal Year Research-status Report

視床下部Sirt1とFoxO1による全身エネルギーバランス制御機序の解析

Research Project

Project/Area Number 25460310
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

佐々木 努  群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (50466687)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsインスリン抵抗性 / サーチュイン
Outline of Annual Research Achievements

インスリンシグナル抵抗性の核内滞留型(CN)FoxO1をPOMCニューロンで過剰発現マウスは、過食とエネルギー消費低下による体重増加を示す。他方、POMCニューロンでのSirt1過剰発現マウスはエネルギー消費亢進により加齢に伴う体重増加が抑制される。FoxO1はSirt1の基質だが、FoxO1の脱アセチル化は、そのタンパク安定性と細胞内局在に影響を与える。そこで本研究では、遺伝子改変マウスを用いてインスリン抵抗性モデルである核内滞留型FoxO1の過剰発現とSirt1の過剰発現を視床下部のPOMCニューロンでのみ行い、「Sirt1は中枢性のインスリン抵抗性による過食・肥満を改善できるか」検証し、新たな治療標的となりうるか検証した。
作成した遺伝子改変マウスの体重を経時的に測定したのち、摂食量・呼吸代謝測定を行い、組織サンプルを回収して遺伝子発現解析を行った。その結果、DKIマウスでは体重増加が抑制され、エネルギー消費の低下傾向とPOMCニューロン数の減少の回復が認めた。
本年度は、Pomcニューロン特異的Foxo1/Sirt1ダブルノックインマウスの組織の遺伝子発現解析を行った。視床下部や脂肪組織などの各種組織での遺伝子発現解析を行ったが、サンプル間のデータのばらつきが多かった。そこで、視床下部での検討の代わりに細胞培養を用いた実験系での検討を行い、Sirt1過剰発現はCN-FoxO1の細胞内局在に影響を与えずに、アセチル化とタンパク量を減少させることでその機能を抑制することを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り遺伝子改変マウスの組織での遺伝子発現解析を終了できたから。

Strategy for Future Research Activity

ダブルノックインマウスでの検討は行えたので、FoxO1ノックアウト+SIRT1ノックインの遺伝子改変マウスの解析を進める予定である。

  • Research Products

    (3 results)

All 2014

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Sirt1 rescues the obesity induced by insulin-resistant constitutively-nuclear FoxO1 in POMC neurons of male mice.2014

    • Author(s)
      Susanti VY, Sasaki T, Yokota-Hashimoto H, Matsui S, Lee YS, Kikuchi O, Shimpuku M, Kim HY, Kobayashi M, Kitamura T.
    • Journal Title

      Obesity

      Volume: 22 Pages: 2115-9

    • DOI

      10.1002/oby.20838

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Sirt1 overexpression in POMC neurons rescues the obese phenotype induced by constitutively-nuclear FoxO1 in male mice.2014

    • Author(s)
      Sasaki T, Susanti VY, Yokota-Hashimoto H, Sho Matusi, Kikuchi O, Kobayashi M, Kitamura T
    • Organizer
      37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2014-09-12
  • [Presentation] POMCニューロン特異的核内滞留型・Sirt1ダブルノックインマウスの解析2014

    • Author(s)
      佐々木努、スサンティヴィナヤンティ、橋本博美、小林雅樹、北村忠弘
    • Organizer
      第87回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      2014-04-26

URL: 

Published: 2016-05-27  

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