2015 Fiscal Year Annual Research Report
PPARα活性化による腎実質細胞保護を目的とした新たな慢性腎臓病治療法の開発
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25460329
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
上條 祐司 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (50377636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青山 俊文 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50231105)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ＰＰＡＲα / ＡＲＢ / イルベサルタン / 慢性腎臓病 / 尿細管 / 蛋白尿 / 脂肪酸代謝 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は腎機能障害時にも安全に使用可能なペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α型（PPARα）アゴニストを確立し、PPARα活性化による腎実質細胞保護を目的とした新たな慢性腎臓病値用法を開発することを目的とした。平成25年度はアンジオテンシンⅡレセプター拮抗薬（ARB）であるイルベサルタン(Irb)が腎実質細胞のPPARα活性化作用を持つことを見出した。平成26年度はIrbが腎実質細胞障害時にPPARαの活性化を介した腎保護作用を発揮するかについてマウス動物実験モデル（protein overload nephropathy:PON)を用いて検討した。対照薬としては、PPARα活性化作用を持たないARB製剤であるロサルタン(Ros)を用いた。その結果、PONマウスにおいて、Irbを投与した群では、Ros群に比較し、有意に尿蛋白排泄量が抑制されており、腎障害に伴う腎腫大が軽減することが見出された。腎病理学的解析では、Irb群では有意に尿細管障害が軽減していることが判明した。平成27年度は、Irbの腎保護詐称がPPARαを介した作用であるかを分子レベルで解析した。PONマウスでは、腎障害に伴い腎実質細胞のPPARα発現量が低下し、それに伴い腎脂肪酸代謝能力が低下する。そのため、尿蛋白に結合した脂肪酸による脂肪酸毒性が顕著となり、炎症反応、酸化ストレス、アポトーシスが顕著となり尿細管障害が進行する。Irbを投与した群では、PPARαの発現量や脂肪酸代謝が保たれ、炎症反応、酸化ストレス、アポトーシスに関するPPARα標的遺伝子群の発現量が維持され、炎症、酸化ストレス、アポトーシスが軽減していた。これらの作用はRos群やPPARαノックアウトマウスでは認められず、またPPARα阻害薬併用群で作用が消失したことから、PPARαを介した作用であることが確定され、現在論文投稿中である。
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