2014 Fiscal Year Research-status Report
G１期阻害物質DIFの抗腫瘍薬としての臨床応用に向けた橋渡し研究
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25460334
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
高橋 富美 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50274436)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 抗腫瘍薬 / サイクリンＤ１ / G1期特異的 / Wntシグナル伝達系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Differentiation-inducing factor（DIF：細胞性粘菌分化誘導因子）は細胞性粘菌が分泌する化学物質であるが、哺乳類の腫瘍細胞にも増殖抑制作用を持つことが報告されている。本研究は腫瘍細胞に対し強力な増殖抑制作用を持つDIF-1またはDIF様物質の抗悪性腫瘍薬としての臨床応用を目指すものである。この中で今年度は、DIF-1とDUSP-1発現抑制作用薬の併用効果を検証するとともに、ヒト由来大腸がん細胞と大腸癌モデルマウスを用いて、ヒト子宮頚癌細胞ではDIF-1より抗腫瘍効果が高いことを見出したDIF-3の抗腫瘍効果の検討を行った。
ヒト子宮頚癌由来HeLa細胞において、DIF-1は強力な増殖抑制作用を発揮するが、細胞死の誘導は見られない。我々はDNAマイクロアレイの結果から、DIF-1により抗アポトーシス作用を持つDUSP-1が誘導されることを見出したので、これを抑えることにより、DIF-1の抗腫瘍効果を増強できるのではないかと考えた。そこで、DUSP-1の発現を抑制することが知られているRo-318220もしくはDUSP-1のsiRNAとDIF-1を併用したところ、飛躍的に抗腫瘍効果が増強されることを細胞系および腫瘍移植モデルマウスの実験で確認した。この結果から、DIF-1の抗腫瘍薬としての臨床応用へ、一歩近づけたのではないかと思われる。
一方、DIF-1の類似物質であるDIF-3の大腸がんにおける抗腫瘍効果をin vitroの系およびin vivoの系で検討を行った結果、子宮頚癌とは異なりDIF-3作用強度はDIF-1とほぼ同程度であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的の一つであった併用薬の検討について、今年度の研究から非常に効果が期待できる薬剤を見出すことができた。また、この併用薬の作用については培養細胞の仕様だけではなく、担がんモデルマウスにおいても確認することができた。
さらに、DIF-3の大腸がん細胞および大腸がんモデルマウスを用いての抗腫瘍効果についての検討を行い、子宮頚がんを用いた時とは異なる結果が得られたことは、 DIFの作用機序を考えるうえで非常に有益な結果となった。
しかしながら、初年度に予定していたDIFに関するドラッグデリバリーシステムの開発に関してはあまり進展が見られなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、DIF分子の改良（ドラッグデリバリーシステムの開発）ならびに投与方法の検討について一層の力を入れていきたいと思っている。
しかし、現在のところ、ドラッグデリバリーシステム開発のための中軸として考えているDIF-1のミセル化およびPEG化についてあまり進展がみられていないため、連携研究者との協議を重ねている。
また、今回併用にて良好な結果が得られたDUSP-1阻害薬を用いた、経口投与実験も行っていきたいと思っている。
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| Causes of Carryover |
ＤＩＦのドラッグデリバリーシステムの開発が遅れているため、新規化合物の合成のための材料費に若干の余りがでた。。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
翌年は新規化合物の開発に力を入れていく予定である。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Differentiation-inducing factor-3 inhibits intestinal tumor growth in vitro and in vivo2015
Author(s)
Kubokura N, Takaha-Yanaga F,Arioka M, Yoshihara T, Igawa K,Tomooka K, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, MatsumotoT, Kitazono T and Sasaguri T
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Journal Title
J. Phramcol. Sci.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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