2014 Fiscal Year Research-status Report
TDP-43およびFUS関連筋萎縮性側索硬化症の病態メカニズムの解明
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25460342
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
鈴木 宏昌 東京医科大学, 医学部, 助教 (10424178)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / 神経細胞死 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / TDP-43 / FUS / hnRNP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TDP-43はほとんどの筋萎縮性側索硬化症(ALS)で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、さらに孤発性家族性の両ALSにおいてTDP-43遺伝子に変異が認められることからTDP-43の機能異常がALS発症に密接に関与していることが示唆されている。これまで我々はTDP-43の発現がALS患者において上昇していることに着目し、TDP-43の高発現が神経細胞に与える影響を検討してきた。その結果、TDP-43は内在性の2~5倍量の高発現により複数の細胞死誘導経路を介してCaspase依存性の神経細胞死を誘導することを明らかにした。
当年度はより詳細なTDP-43誘導性神経細胞死メカニズムを解析し、(1)TDP-43誘導性神経細胞死は核内に局在するTDP-43により担われ、細胞質に局在するTDP-43は細胞死誘導能が減弱している。(2)TDP-43が細胞死を誘導するには、TDP-43のDNA/RNA結合能、二量体形成能が重要である。(3)TDP-43は、核内においてhnRNP-Uと結合する。(4)hnRNP-Uのノックダウンは神経細胞死を誘導する。(5)hnRNP-Uの高発現はTDP-43誘導性神経細胞死を抑制する。(6)hnRNP-UはTDP-43のスプライシング機能をも抑制する、ということを明らかにした。
以上の結果より、TDP-43は生理的状況下では核内においてhnRNP-Uに結合し、その機能が抑制性に制御されているが、TDP-43の発現が上昇するとその制御が解除され、核内においてTDP-43が神経毒性を発揮するのではないかと考えられた。
さらに別のALS原因遺伝子であるFUS(Fused in sarcoma)によっても、内在性の2～3倍の高発現により神経細胞死が誘導され、その細胞死誘導には核内局在が重要であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TDP-43誘導性神経細胞死のより詳細なメカニズム解析を行い、本研究の目的の一つであったTDP-43の機能を制御する機構の一端を明らかにした点において、おおむね順調に進展していると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後FUSによる神経細胞死のメカニズム解析を行い、FUS誘導性神経細胞死の下流細胞死誘導メディエーターの同定を試みる。さらにTDP-43とFUSの細胞死誘導経路の関連性を、両神経細胞死シグナルを比較し検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
ほぼ見積もり通りの金額であり、残額を次年度分として使用する。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の物品費に補填し、同様の研究を進めていく。
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