2015 Fiscal Year Annual Research Report
細胞膜コレステロールによる Eat me シグナル抑制機構の解明
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25460375
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
高桑 雄一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40113740)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萬野 純恵 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (10101205) [Withdrawn]
斎藤 将樹 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50400271) [Withdrawn]
越野 一朗 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (80328377)
田中 正太郎 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90380667)
新敷 信人 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (80569658)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | リン脂質スクランブリング / PLSCR1 / リン脂質輸送メカニズム / フリッパーゼ / 溶血性貧血 / 赤血球寿命 / コレステロール / スクランブリング抑制効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【成果】1. リン脂質スクランブリングのメカニズムの更なる検証：「多量体を形成したPLSCR1は、どのように親水性の極性頭部をもつリン脂質を輸送しているのか？」に対し、「膜貫通部分の中央にある親水性アミノ酸残基が必須である」と仮説を設定し検証を行った。（1）PLSCR1の膜貫通部位のみのペプチドをリポソームに再構成し、種々のリン脂質（フォスファチジルコリン（PC）、セリン（PS）、エタノールアミン（PE）、フォスファチジン酸（PA））の輸送活性を測定したところ、PAが圧倒的に速く極性頭部に対する親和性が異なる可能性が示唆された。（2）中央部を疎水性アミノ酸残基に置換したペプチドをリポソームに再構成し同様の解析を行ったところ、PCのみ輸送活性が消失したことから中央部の親水性アミノ酸残基はPCを輸送するために必須であると考えられた。
2. 溶血性貧血を示したフリッパーゼ異常患者の解析：PSを内層に維持するために必須とされるフリッパーゼ（ATP11C）に異常のある患者を解析する機会を得た。患者赤血球のフリッパーゼ活性は約90%低下していたが、予想に反してPSの表在化赤血球の割合は正常赤血球とほぼ同程度であったことから、老化最終盤までPSは表在化しにくい状態、つまりスクランブリングは赤血球の生涯を通して非常に強く抑制されていると考えられた。
【意義と重要性】成果1はPLSCR1によるリン脂質の輸送メカニズムについて、より機能的・構造的な情報が得られた点で重要であった。即ち、膜貫通部位中央に存在する親水性アミノ酸残基によってPCを運ぶことを可能にし、すべてのリン脂質の輸送を実現している。成果2は、コレステロールによるスクランブリングの抑制が、赤血球が寿命を全うするために非常に重要であること確信させる意義深い結果であった。
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