ノックアウトマウスを用いたATF-2遺伝子ファミリーの機能解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460377
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 前川 利男 国立研究開発法人理化学研究所, 石井分子遺伝学研究室, 研究員 (90201764)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ストレス / 転写因子 / ATF7 / テロメア / 自然免疫 / マクロファージ / 長期記憶 / エピジェネティック

Outline of Annual Research Achievements

HeLa細胞を用いてATF7複合体を精製し、ChIP法で解析した結果、ATF7はKu70/Ku80及びテロメラーゼと複合体を形成して、テロメラーゼに結合していることが明らかになった。TNF-α等のストレス刺激によってATF7がp38キナーゼによってリン酸化されるとATF7とKu70/Ku80及びテロメラーゼの複合体は解離してテロメアから離れ、テロメラーゼをテロメアにリクルートできなくなるので、テロメアが短くなることが分かった。
また、ATF7はテロメアにおいてSuv39h1をリクルートしてヒストンH3K9me3を導入することによってヘテロクロマチン形成を促進していることも明らかになった。このヘテロクロマチンはストレス刺激によってATF7がリン酸化されるとATF7のテロメアからの遊離と共にH3K9me3の低下によって壊された。
ATF7はマクロファージにおいて、自然免疫系の遺伝子の発現を抑制していることが明らかになった。このメカニズムを調べた結果、マクロファージではATF7はG9aと複合体を形成して自然免疫系の遺伝子のプロモーター領域にH3K9me2を導入することによって発現を抑制していることが明らかになった。そこで、マウスをあらかじめLPS等で刺激するとATF7がp38キナーゼによってリン酸化されATF7がプロモーター領域から外れると同時にH3K9me2が減少して自然免疫系の遺伝子の発現が誘導された。また、この活性化状態は長期間持続され、この期間の細菌感染が抑制されることが明らかになった。これまで、自然免疫系には長期記憶は無いと考えられてきたが、この現象は自然免疫系の長期記憶の存在を示唆している。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Universite de Strasbourg(France)
  • Country Name: France
  • Counterpart Institution: Universite de Strasbourg
• [Journal Article] In utero TNF-α treatment induces telomere shortening in young adult mice in an ATF7-dependent manner (2016)
  • Author(s): B. Liu, T Maekawa, B. Chatton, S. Ishii
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 6 Pages: 56-63
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The transcription factor ATF7 mediates lipopolysaccharide-induced epigenetic changes in macrophages involved in innate immunological memory (2015)
  • Author(s): K. Yoshida, T. Maekawa, Y. Zhu1, C. Renard-Guillet, B. Chatton, K. Inoue, T Uchiyama, K. Ishibashi, T. Yamada, N. Ohno, K. Shirahige, M. Okada-Hatakeyama, S. Ishii
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 16 Pages: 1034-1043
  • DOI: 10.1038/ni.3257
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The transcription factor ATF7 mediates lipopolysaccharide-induced epigenetic changes in macrophages involved in innate immunological memory (2016)
  • Author(s): K. Yoshida, T. Maekawa, Y. Zhu, C. Renard-Guillet, B. Chatton, K. Inoue, T Uchiyama, K. Ishibashi, T. Yamada, N. Ohno, K. Shirahige, M. Okada-Hatakeyama, S. Ishii
  • Organizer: RIKEN Epigenetics International Symposium
  • Place of Presentation: 理研・鈴木梅太郎ホール、和光市、埼玉県
  • Year and Date: 2016-02-15 – 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ATF7 mediates stress-induced telomere shortening (2016)
  • Author(s): T. Maekawa, L. Binbin, K. Yoshida, S. Ishii
  • Organizer: RIKEN Epigenetics International Symposium
  • Place of Presentation: 理研・鈴木梅太郎ホール、和光市、埼玉県
  • Year and Date: 2016-02-15 – 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TNF-alpha treatment in fathers programs telomere shortening in mouse offspring (2015)
  • Author(s): Binbin Liu, Toshio Maekawa Shunsuke Ishii
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド、神戸市、兵庫県
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 転写因子ATF7を介したストレスによるテロメアの長さの制御 (2015)
  • Author(s): 前川利男、Binbin Liu、吉田圭介、仲村賢一、田久保海誉、増富健吉、小池学、石川冬木、石井俊輔
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド、神戸市、兵庫県
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] ATF7はエピジェネティック記憶を通じて、自然免疫記憶を制御する (2015)
  • Author(s): 吉田圭介、前川利男、Yujuan Zhu、Claire R. Guillet、Bruno Chatton、井上健太郎、内山健、石橋健一、山田拓司、大野尚仁、白鬚克彦、岡田眞里子、石井俊輔
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド、神戸市、兵庫県
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Remarks] 理化学研究所・石井分子遺伝学研究室・ ホームページ
  • URL: http://rtcweb.rtc.riken.jp/lab/mg/mg.html