2015 Fiscal Year Annual Research Report
癌における染色体維持因子FANCJ発現の意義と新規分子標的癌治療戦略への展開
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25460390
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯森 真人 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20546460)
森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (30294937)
沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 染色体不安定性 / 抗がん剤 / FANCJ / FdUrd / トリフルリジン / ロンサーフ（TFTD,TAS-102） |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体不安定性は発癌や癌の進展の要因であるが、DNA損傷応答や修復機構の異常が原因であることが多い。染色体不安定性症候群ファンコニ貧血の原因遺伝子の１つFANCJは、その欠損により特徴的な染色体不安定性が引き起こされることやBRCA1, MLH1, BLMなどの重要な癌抑制遺伝子と直接会合し機能することが報告されている。このことから、染色体不安定性に伴う発癌や癌の進展において、FANCJの機能異常が深く関与する可能性がある。申請者は大腸癌症例において、FANCJ発現亢進を認める症例があること、またその症例では5-FUを含む術後化学療法の治療成績が不良であることを報告してきた（Nakanishi et al. (2013) Ann Surg Oncol 19:3627-35）。申請者はこれまでに、ニワトリDT40細胞株を用いた遺伝学的手法により、染色体不安定性症候群ファンコニ貧血原因遺伝子FANCJの破壊株を樹立し、抗癌剤シスプラチンや5-FU代謝物に対する細胞応答や感受性について解析を進め、昨年成果報告書においてこのFANCJ破壊株は、5-FU代謝物FdUrdに対してもわずかに感受性を示すこと、その感受性の相補にはFANCJのDNAヘリカーゼ活性、ミスマッチ修復因子MLH1との結合、DNA複製関連因子TopBP1との結合が必要であることを報告した。昨年度は、このことがヒトがん細胞株においても同様の表現型が見られるかについて検証を行った。さらに、2014年に大鵬薬品工業より国内での販売が開始された新規ヌクレオシド型抗腫瘍薬ロンサーフの薬効成分トリフルリジンの作用機序に関する研究を行い、トリフルリジンとFdUrdの作用機序に共通した部分と異なる部分があることを明らかにし、原著論文として発表した（Matsuoka et al. 2015）。
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[Journal Article] Trifluridine Induces p53-Dependent Sustained G2 Phase Arrest with Its Massive Misincorporation into DNA and Few DNA Strand Breaks.2015
Author(s)
Matsuoka K, Iimori M, Niimi S, Tsukihara H, Watanabe S, Kiyonari S, Kiniwa M, Ando K, Tokunaga E, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Kitao H.
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Journal Title
Mol Cancer Ther.
Volume: 14(4)
Pages: 1004-13.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The 1,2-Diaminocyclohexane Carrier Ligand in Oxaliplatin Induces p53-Dependent Transcriptional Repression of Factors Involved in Thymidylate Biosynthesis.2015
Author(s)
Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Watanabe S, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Tokunaga E, Oki E, Morita M, Kadomatsu K, Maehara Y, Kitao H.
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Journal Title
Mol Cancer Ther.
Volume: 14(10)
Pages: 2332-42
DOI
Peer Reviewed
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