2015 Fiscal Year Annual Research Report
ビタミンＤ受容体を介する腸管・肝臓の免疫と代謝の調節機構
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25460394
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
槇島 誠 日本大学, 医学部, 教授 (70346146)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ビタミンD受容体 / 肝臓 / マクロファージ / クッパ－細胞 / 急性肝障害 / NK細胞 / サイトカイン / ビタミンD誘導体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに、VDR欠損の影響を調べた結果、１．マウスの肝臓において全免疫細胞数、NK細胞の活性化マーカー及びNKT細胞が増加傾向を示すこと、２．単離した肝臓免疫細胞のLPS刺激後のIL-6及びTNFなどの発現が若干増加すること、３．単離肝臓免疫細胞のCpG-DNA添加によるIL-6やTNFの発現には差がないこと、４．マウスへのCpG-DNA投与による肝障害は減弱すること、５．単離肝臓免疫細胞のα-GalCer刺激によるIL-4及びIFNγの発現が増加すること、を明らかにした。
最終年度は、マウスへのLPS及びCon Aの投与の影響を検討した。（１）LPSの尾静脈投与により急性炎症を誘導したところ、投与後初期に骨髄由来マクロファージからのTNF-α産生については差を認めなかったが、その後肝常在Kupffer細胞とNK細胞によってそれぞれ誘導されるCCL2及びIFN-γ産生は減少した。これは培養系で得られた結果とは異なる知見であり、肝細胞や腸内細菌からのシグナルなどの影響の関与が示唆された。（２）マウスへNKT細胞活性化を伴う肝炎モデルとしてCon A投与を実施した。肝障害が軽減する所見が得られた。投与後初期にNKT細胞によって産生されるIL-4、その後免疫細胞から産生されるIFN-γの血中濃度には差が認めなかったことから、免疫細胞によるサイトカイン産生能は正常であり、その後の肝常在Kupffer細胞による活性酸素産生能の障害などが肝炎減弱に影響すると示唆された。
以上の結果より、VDRは特定の免疫細胞の機能を調節するのみでなく、種々のサイトカインや活性酸素種の産生や腸内細菌制御を含めた免疫調節因子であることが明らかになった。選択VDRモジュレーターの化合物の開発を継続しており、投与実験などにより個体でのVDRの役割をさらに解明する予定である。
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[Journal Article] Synthesis, biological activities and X-ray crystal structural analysis of 25-hydroxy-25(or 26)-adamantyl-17-[20(22),23-diynyl]-21-norvitamin D compounds2015
Author(s)
Yusuke Watarai, Michiyasu Ishizawa, Teikichi Ikura, Flavia Zacconi, Shigeyuki Uno, Nobutoshi Ito, Antonio Mourino, Hiroaki Tokiwa, Makoto Makishima, and Sachiko Yamada
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 58
Pages: 9510-9521
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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