2015 Fiscal Year Research-status Report
心筋カルシウム制御タンパク質及びイオンチャネルの機能における糖鎖修飾の役割
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25460397
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| Research Institution | Osaka Medical College |
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Principal Investigator |
朝日 通雄 大阪医科大学, 医学部, 教授 (10397614)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 博之 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40581062)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / 心筋小胞体タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖鎖はタンパク質の主要な翻訳後修飾分子の一つであり、様々なタンパク質の機能を制御している。本研究では、心筋収縮機能に重要な働きをしているカルシウム制御タンパク質や心調律と関連性のあるイオンチャネルに対して、N型糖鎖やO型糖鎖による修飾がそれらの機能に与える影響を明らかにし、それらの機能を制御する糖鎖を標的とした心不全や不整脈の治療に対するin vivoを含めた基礎データを提供することを目的とする。
in vitroの実験として、心筋小胞体タンパク質の一つであるホスホランバンがO-GlcNAcというＯ型糖鎖により修飾され、そのリン酸化が抑制されることを証明した（Yokoe,S,et al, Glycobiology,10:1217-1226,2010)。また、その他の心筋小胞体タンパク質のO-GlcNAc化を免疫沈降法を用いて多くのタンパク質について調べていく中で、さらに心筋小胞体タンパク質でカルシウムセンサーと考えられているSTIM-1がO-GlcNAc化されていることを見出した。
さらに、in vivoの実験として、２週間の反復性の低酸素刺激を野生型マウスとO-GlcNAc化が促進しているO-GlcNAc転移酵素（ＯＧＴ）高発現マウスに与え、心臓リモデリングへの影響を比較検討した。その結果、野生型マウスでは典型的な心肥大、線維化が認められたのに対し、ＯＧＴ高発現マウスではほとんど認められなかった。このことより、O-GlcNAc化により、心肥大、線維化といった心筋リモデリングが抑制されることが分かり、そのメカニズムとしてNFAT,NF-κBという転写因子の活性低下が関与していることを解明した（論文準備中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
反復性の低酸素刺激における心筋リモデリングにO-GlcNAc化は抑制的に働き、そのメカニズムの一つとしてNFAT,NF-κBという転写因子の活性制御が関与していることを見出したが、心臓圧負荷モデル（ＴＡＣ）での解析が途上になってしまったことがやや遅れていると判断した理由である。この遅れた原因として、この病態モデルの確立に予想以上に時間がかかったことが考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
心臓圧負荷モデル（ＴＡＣ）における心肥大、心不全に、心筋のO-GlcNAc化がどのように影響するかを検討し、さらにそのメカニズムについても解析していく予定である。ＴＡＣのデータを反復性の低酸素刺激モデルのデータと比較検討し、また反復性の低酸素刺激の期間を変えてデータを取ることによって、心筋へのストレスの強弱、時間、かかり方によってO-GlcNAc化による心臓への影響がどのように変化するのかを検討した上で、心臓におけるO-GlcNAc化の意義を解明していく予定である。それと並行して、O-GlcNAc化されるホスホランバンとSTIM-1がお互いに結合して筋小胞体カルシウムポンプ（ＳＥＲＣＡ）の機能を制御していることが分かったため、小胞体内のカルシウム濃度の制御にO-GlcNAc化がどのように関与しているかを今後検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
研究の成果発表として設定した国際学会Experimental Biology (SanDiego)が次年度の４月に開催されるので学会登録費、旅費として次年度に計上する必要が生じたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
国際学会Experimental Biology (SanDiego)のへの出席のために学会登録費、旅費に計上し、その計上後に残る少額の残金はこのプロジェクトの立ち遅れでやり残している研究のための消耗品に計上する予定である。
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[Journal Article] Adipose-derived stem cells exhibit high differentiation potential to cardiovascular cells in C57BL/6 mice.2016
Author(s)
Nagata, H., Ii, M.; Kohbayashi, E., Hoshiga, M., Hanafusa, T., Asahi, M.
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Journal Title
Stem Cells Transl Med.
Volume: 5
Pages: 141-151
DOI
Peer Reviewed
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