2013 Fiscal Year Research-status Report
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25460399
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
片岡 洋祐 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, チームリーダー (40291033)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経炎症 / 炎症性サイトカイン / 代謝 / TCA回路 / 尿素回路 / 疲労 / 中枢神経 / 肝臓 |
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| Research Abstract |
本申請研究では脳内神経炎症と全身の代謝異常との関係を明らかにし、さらにその分子・神経メカニズムについて中枢と末梢の臓器間の機能連関を含めて解明することにより、神経-免疫‐エネルギー代謝に関する新しい概念を確立することを目的とする。特に１年目にあたる当該年度は、断眠疲労負荷したラットや、エネルギー代謝を抑制したラット等を対象に研究を実施した。断眠疲労負荷ラットは、深さ2.2 cmの水を張ったケージにて5日間飼育することで作成した。一方、エネルギー代謝抑制ラットは、ミトコンドリアにあるTCA回路の初段階反応を担うアコニターゼの阻害剤・モノフルオロ酢酸を投与することで作成した。
断眠疲労負荷ラットでは、肝臓においてTCA回路・尿素回路・グルタミン代謝系に大きな代謝変化を検出し、尿素回路内オルニチンからグルタミン代謝を介してTCA回路へ流れ込む「疲労代謝」が誘導されていることがわかった。さらに、本疲労代謝はタンパク質のコハク酸化を通して炎症性サイトカイン産生を惹起し、組織に炎症を引き起こすことも明らかとなった。また、末梢血単核球の網羅的遺伝子発現解析によって、血球にも多くの遺伝子発現変化を引き起こされることがわかった。一方、エネルギー代謝抑制ラットにおいては、断眠疲労負荷ラット類似の代謝変化が見られること、さらに脳内の炎症性サイトカイン発現も引き起こされることがわかった。こうした結果から、エネルギー代謝異常は「疲労代謝」の誘導を介して組織炎症を引き起こすこと、さらに、こうした免疫－エネルギー代謝異常は中枢神経炎症と互いに機能連関を成していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究どおり、ラットの疲労モデルや中枢神経炎症モデルを使用し、神経-免疫‐エネルギー代謝が組織内・組織間で機能連関することを証明できつつあり、研究は順調に進展しているものと考える。特に、疲労特有の代謝回路の存在を網羅的代謝物測定ならびに遺伝子発現検索を通じて証明できたことは、本年度の大きな研究成果となった。一方、自律神経測定が実施できておらず、本研究は２年目に引き継がれる。
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| Strategy for Future Research Activity |
１年目にあたる本年度は、２つの疲労ラットモデルを利用して、神経-免疫‐エネルギー代謝システムの組織内機能連絡を詳細に解明することができた。一方、臓器間の機能連関については、自律神経系の関与も含め、未だ研究途上である。２年目には、こうした研究を強化するとともに、現在、作成に成功しつつある中枢神経炎症制御システムの破綻モデル動物を用いた研究を推し進め、中枢神経炎症がどのように末梢組織炎症や代謝異常に影響を与えるのか、その制御分子も含めて明らかにする。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
本年度支出を予定していた論文校閲量などについて、論文作成が少し遅れており、次年度へ持ち越された。
新年度上半期中には論文投稿予定であり、論文校閲料・論文投稿料として使用する予定である。
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[Journal Article] Neuroinflammation in patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a 11C-(R)-PK11195 positron emission tomography study.2014
Author(s)
Nakatomi, Y., Mizuno, K., Ishii, A., Wada, Y., Tanaka, M., Tazawa, S., Onoe, K., Fukuda, S., Kawabe, J., Takahashi, K., Kataoka, Y., Shiomi, S., Yamaguti, K., Inaba, M., Kuratsune, H., Watanabe, Y.
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Journal Title
J. Nucl. Med.
Volume: 55
Pages: 945-950
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Positron emission tomography study on pancreatic somatostatin receptors in normal and diabetic rats with 68Ga-DOTA-octreotide: a potential PET tracer for beta cell mass measurement.2013
Author(s)
Sako, T., Hasegawa, K., Nishimura, M., Kanayama, Y., Wada, Y., Hayashinaka, E., Cui, Y., Kataoka, Y., Senda, M., Watanabe, Y.
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 442
Pages: 79-84
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthesis of an 11C-labeled antiprion GN8 derivative and evaluation of its brain uptake by positron emission tomography.2013
Author(s)
Kimura, T., Sako, T., Siqin, Hosokawa-Muto, J., Cui, Y., Wada, Y., Kataoka, Y., Doi, H., Sakaguchi, S., Suzuki, M., Watanabe, Y., Kuwata, K.
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Journal Title
ChemMedChem
Volume: 8
Pages: 1035-1039
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Functional neuroimaging of aversive taste-related areas in the alert rat revealed by positron emission tomography.2013
Author(s)
Kobayashi, M., Cui, Y., Sako, T., Sasabe, T., Mizoguchi, N., Yamamoto, K., Wada, Y., Kataoka, Y., and Koshikawa, N.
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Journal Title
J. Neurosci. Res.
Volume: 91
Pages: 1363-1370
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Post-natal treatment by a blood-brain-barrier permeable calpain inhibitor, SNJ1945 rescued defective function in lissencephaly.2013
Author(s)
Toba, S., Tamura, Y., Kumamoto, K., Yamada, M., Takao, K., Hattori, S., Miyakawa, T., Kataoka, Y., Azuma, M., Hayasaka, K., Amamoto, M., Tominaga, K., Wynshaw-Boris, A., Wanibuchi, H., Oka, Y., Sato, M., Kato, M., and Hirotsune, S.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 3
Pages: 1224-1233
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Diagnostic profile of plasma metabolites levels in tricarboxylic acid and urea cycle in patients with chronic fatigue syndrome.2014
Author(s)
Kataoka, Y., Kume, S., Yamato, M., Yamano, E., Fukuda, S., Nakatomi, Y., Tajima, S., Kuratsune, H., Watanabe, Y., Soga, T.
Organizer
International Association for Chronic Fatigue Syndrome (IACFS/ME)
Place of Presentation
San Francisco
Year and Date
20140320-20140323
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[Presentation] Metabolic Biomarkers of Fatigue in a Rat Model Using Multivariate Analysis.2013
Author(s)
Kume, S., Yamato, M., Jin, G., Miyashige, Y., Nakano, M., Tamura, Y., Soga, T., Kataoka, Y.
Organizer
AMT-BHI 2013
Place of Presentation
Maebashi
Year and Date
20131029-20131031
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