脳内神経炎症が歪める全身代謝のフィジオーム研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25460399
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 片岡 洋祐 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, チームリーダー (40291033)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 神経炎症 / 代謝 / 疲労 / 自律神経 / フィジオーム

Outline of Annual Research Achievements

本申請研究では脳内神経炎症と全身の代謝異常との関係を明らかにし、さらにその分子・神経メカニズムについて中枢と末梢の臓器間の機能連関を含めて解明することにより、神経-免疫‐エネルギー代謝に関する新しい概念を確立することを目的とする。特に、断眠疲労負荷したラットや、エネルギー代謝を抑制したラット等を対象に研究を実施した。断眠疲労負荷ラットは、深さ2.2 cmの水を張ったケージにて5日間飼育することで作成した。一方、エネルギー代謝抑制ラットは、ミトコンドリアにあるTCA回路の初段階反応を担うアコニターゼの阻害剤・モノフルオロ酢酸を投与することで作成した。
断眠疲労負荷ラットでは、肝臓においてTCA回路・尿素回路・グルタミン代謝系に大きな代謝変化を検出し、尿素回路内オルニチンからグルタミン代謝を介してTCA回路へ流れ込む「疲労代謝」が誘導されていることがわかった。さらに、本疲労代謝はタンパク質のコハク酸化を通して炎症性サイトカイン産生を惹起し、組織に炎症を引き起こすことも明らかとなった。また、光学顕微鏡ならびに電子顕微鏡による観察の結果、疲労負荷した動物の肝臓において、コラーゲン線維の増生による線維化も確認され、疲労は臓器の炎症から線維化まで引き起こす慢性疾患へのアイドリング状態であることがわかった。一方、エネルギー代謝抑制ラットにおいては、断眠疲労負荷ラット類似の代謝変化が見られること、さらに脳内の炎症性サイトカイン発現も引き起こされることがわかった。末梢の組織炎症は炎症性サイトカインの血液循環を介して中枢神経組織でも神経炎症を惹起すること、さらに中枢神経炎症は自律神経機能の変化を介して末梢臓器の機能異常を引き起こすことから、慢性疲労が中枢神経炎症も含めた全身代謝・炎症病態であることが明らかとなった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ｂａｔｅｍａｎ Ｈｏｒｎｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Ｂａｔｅｍａｎ Ｈｏｒｎｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ
  • # of Other Institutions: 1
• [Journal Article] Fatigue-like behavior following peripheral viral infection is likely triggered by neuroinflammation. (2015)
  • Author(s): Yamato, M. and Kataoka, Y.
  • Journal Title: Neural Regen. Res. Volume: 10 Pages: 203-204
  • DOI: 10.4103/1673-5374.152369
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A voxel-based analysis of brain activity in high-order trigeminal pathway in the rat induced by cortical spreading depression. (2015)
  • Author(s): Cui, Y., Toyoda, H., Sako, T., Onoe, K., Hayashinaka, E., Wada, Y., Yokoyama, C., Onoe, H., Kataoka, Y., and Watanabe, Y.
  • Journal Title: NeuroImage Volume: 108 Pages: 17-22
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2014.12.047.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potential biomarkers of fatigue identified by plasma metabolome analysis in rats. (2015)
  • Author(s): Kume, S., Yamato, M., Tamura, Y., Jin, G., Nakano, M., Miyashige, Y., Eguchi, A., Ogata, Y., Goda, N., Iwai, K., Yamano, E., Watanabe, Y., Soga, T., and Kataoka, Y.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 10 Pages: e0120106
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120106.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transgenic mouse model for imaging of interleukin-1β-related inflammation in vivo. (2015)
  • Author(s): Iwawaki, T., Akai, R., Oikawa, D., Toyoshima, T., Yoshino, M., Suzuki, M., Takeda, N., Ishikawa, T., Kataoka, Y., and Yamamura, K..
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 5 Pages: 17205
  • DOI: 10.1038/srep17205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 疲労モデル動物における血漿メタボローム解析、およびオルニチン投与による抗疲労研究 (2015)
  • Author(s): 久米慧嗣、大和正典、中野真行、田村泰久、江口麻美、高田孔美、片岡洋祐
  • Journal Title: Medical Science Digest Volume: 42 Pages: 10-14
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Fusion of plasma membrane between NG2-expressing progenitor cells and neurons in the cerebral cortex of rats. (2015)
  • Author(s): Maeda, M., Eguchi, A., Tamura, Y., Hasebe, Y., Suga, M., and Kataoka, Y.
  • Organizer: East-asia microscopy conference
  • Place of Presentation: Himeji, Japan
  • Year and Date: 2015-11-24 – 2015-11-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 疲労病態の最近の進展 (2015)
  • Author(s): 片岡洋祐
  • Organizer: 日本ヘモレオロジー学会
  • Place of Presentation: 東京・昭和女子大学
  • Year and Date: 2015-11-20 – 2015-11-20
  • Invited
• [Presentation] NG2 glial cells suppressed neuroinflammation and supported the survival of hippocampal neurons. (2015)
  • Author(s): Nakano, M., Tamura, Y., Eguchi, A., Yamato, M., Kume, S., Kataoka, Y.
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 組織前駆細胞のin vivoイメージングと毛周期モニタリング (2015)
  • Author(s): 田村泰久, 高田孔美、江口麻美、片岡洋祐
  • Organizer: 日本組織細胞化学会
  • Place of Presentation: 枚方・関西医科大学
  • Year and Date: 2015-10-03 – 2015-10-04
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経前駆細胞の新しい形態学的特徴と機能 (2015)
  • Author(s): 片岡洋祐、田村泰久, 中野真行, 大和正典, 久米慧嗣, 前田光代
  • Organizer: 日本組織細胞化学会
  • Place of Presentation: 枚方・関西医科大学
  • Year and Date: 2015-10-03 – 2015-10-04
  • Invited
• [Presentation] ラット大脳皮質におけるNG2発現前駆細胞・神経細胞間の細胞膜融合現象 (2015)
  • Author(s): 前田光代, 江口麻美、田村泰久、長谷部祐治、須賀三雄、片岡洋祐
  • Organizer: 日本組織細胞化学会
  • Place of Presentation: 関西医科大学・枚方
  • Year and Date: 2015-10-03 – 2015-10-04
• [Presentation] 疲労負荷動物モデルにおけるメタボローム解析と疲労代謝性肝組織炎症の実証 (2015)
  • Author(s): 久米慧嗣、大和正典、中野真行、江口麻美、田村泰久、片岡洋祐
  • Organizer: 第9回メタボロームシンポジウム
  • Place of Presentation: 三島市・三島市民文化会館
  • Year and Date: 2015-10-01 – 2015-10-02
  • Invited
• [Presentation] 疲労病態でみられる代謝変化とオルニチン (2015)
  • Author(s): 片岡洋祐、大和正典、久米慧嗣
  • Organizer: 第1回シトルリン・オルニチン研究会
  • Place of Presentation: 東京・サンスカイルーム
  • Year and Date: 2015-09-25 – 2015-09-25
  • Invited
• [Presentation] Neuroinflammation and sensation of fatigue. (2015)
  • Author(s): Kataoka, Y., Nakano, M., Yamato, M., Tamura, Y.
  • Organizer: 第58回日本神経化学会
  • Place of Presentation: さいたま市・大宮ソニックシティ
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-13
  • Invited
• [Presentation] PET imaging for evaluation of neurogenesis in adult mammalian brain. (2015)
  • Author(s): Tamura, Y., Eguchi, A., Takata, K., Yamato, M., Kume, S., Nakano, M., and Kataoka, Y.
  • Organizer: World Molecular Imaging Congress
  • Place of Presentation: Savannah, USA
  • Year and Date: 2015-09-02 – 2015-09-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Interleukin-1 receptor antagonist attenuates neuronal cell death induced by ablation of NG2 glial cells. (2015)
  • Author(s): 中野真行、田村泰久、江口麻美、大和正典、久米慧嗣、片岡洋祐
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸・神戸コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] NG2-expressing progenitor cells are involved in the brain immune system. (2015)
  • Author(s): 田村泰久、中野真行、高田孔美、江口麻美、大和正典、久米慧嗣、片岡洋祐
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸・神戸コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Does deterioration of TCA cycle induce prolonged suppression of locomotor activity by brain neuroinflammation in rats? (2015)
  • Author(s): 大和正典、久米慧嗣、中野真行、田村泰久、江口麻美、片岡洋祐
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸・神戸コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] 疲労負荷動物モデルを利用した疲労の潜在的バイオマーカーの探索研究 (2015)
  • Author(s): 久米慧嗣、大和正典、中野真行、江口麻美、田村泰久、山野恵美、渡辺恭良、曽我朋義、片岡洋祐
  • Organizer: 第11回日本疲労学会
  • Place of Presentation: 山口・山口県総合保健会館
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-16
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経炎症の調節メカニズムと疲労 (2015)
  • Author(s): 片岡洋祐、中野真行、大和正典、久米慧嗣、田村泰久
  • Organizer: 第11回日本疲労学会
  • Place of Presentation: 山口・山口県総合保健会館
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [Presentation] エネルギー代謝の低下に着目した疲労動物モデルにおける脳内神経炎症の惹起 (2015)
  • Author(s): 大和正典、久米慧嗣、金光華、中野真行、江口麻美、田村泰久、片岡洋祐
  • Organizer: 第11回日本疲労学会
  • Place of Presentation: 山口・山口県総合保健会館
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [Presentation] 水浸疲労負荷動物モデルを用いた肝臓での疲労代謝回路および代謝性組織炎症の実証研究 (2015)
  • Author(s): 久米慧嗣、大和正典、中野真行、江口麻美、田村泰久、片岡洋祐
  • Organizer: 第11回日本疲労学会
  • Place of Presentation: 山口・山口県総合保健会館
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [Presentation] 主観的気分測定および自律神経測定による環境音源の抗疲労効果の評価 (2015)
  • Author(s): 片岡洋祐、久米慧嗣、古澤美香、蛭子杏子、山内綾子、堀洋、渡辺恭良、三ツ橋里香、穐葉慶吾
  • Organizer: 第11回日本疲労学会
  • Place of Presentation: 山口・山口県総合保健会館
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [Remarks] ウイルス感染に伴う疲労倦怠感は脳内炎症が引き金
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2014/20140313_2/