2013 Fiscal Year Research-status Report
リン酸化p62とオートファジーが関与するシグナル伝達機構の解明
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25460400
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
一村 義信 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (80400993)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 選択的オートファジー / p62 / Keap1 / Nrf2 |
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| Research Abstract |
p62はユビキチン結合ドメインを介して、ユビキチン鎖が結合した変性タンパク質や異常オルガネラの周囲に集積し、それらの標的物とともにオートファジーで選択的に分解されるタンパク質である。オートファジー不全やp62の過剰な発現により、細胞質内にp62は著しく蓄積し、ユビキチンとともに凝集体を形成する。これと類似したp62-ユビキチン陽性凝集体は、癌や神経変性疾患の細胞で認められており、オートファジーによるp62の選択的代謝が細胞の恒常性維持に極めて重要であることを示唆している。
Keap1-Nrf2経路は、転写因子Nrf2の活性化制御機構である。通常、Nrf2はユビキチンライゲースのアダプター蛋白であるKeap1と結合してユビキチン化されることでプロテアソームにより分解不活化されている。しかし、酸化ストレスの環境下では、Nrf2はKeap1から解離し、生体防御に関わる遺伝子の転写を促進することで細胞を保護している。
今回、p62のKeap1結合領域に存在するセリンがリン酸化されるとKeap1との結合親和性が高まり、Keap1-Nrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2を活性化させることを明らかにした。p62のリン酸化は、凝集体の蓄積、変性ミトコンドリアの出現、細菌の侵入といった選択的オートファジーが誘導される条件下で起きていた。すなわち、オートファジーとKeap1-Nrf2経路が連動していることが明らかにされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
p62のリン酸化の生理的意義と選択的オートファジーの関係を明らかにし、それを論文報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
p62のリン酸化を制御することは、ある種のガンにおいて、有効な抗ガン治療となり得る。今後、p62のキナーゼとその阻害剤を同定することで、新規抗癌剤の開発へ発展させる予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
消耗品の共有等により経費節減に努めたため
消耗品に使用予定
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[Journal Article] Structural determinants in GABARAP required for the selective binding and recruitment of ALFY to LC3B-positive structures.2014
Author(s)
Lystad AH, Ichimura Y, Takagi K, Yang Y, Pankiv S, Kanegae Y, Kageyama S, Suzuki M, Saito I, Mizushima T, Komatsu M, Simonsen A.
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Journal Title
EMBO reports
Volume: 15
Pages: 557-565
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy.2013
Author(s)
Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 51
Pages: 618-631
DOI
Peer Reviewed
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