2014 Fiscal Year Research-status Report
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25460401
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
直江 吉則 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 老化機構研究部, 流動研究員 (50392048)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | T細胞 / ThPOK / Cxxc5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヘルパーT細胞分化のマスター転写因子としてThPOKが同定された。ThPOKはZinc fingerを持つ転写因子で、Zinc fingerに変異があるマウスならびにThPOKを欠損するマウスはヘルパーT細胞を有さないことから、ヘルパーT細胞分化に必須であることが知られている。さらに、ThPOKを欠損するMHC class II 拘束性ヘルパーT細胞様細胞では機能が著しく低下することから、ThPOKがヘルパーT細胞機能発揮に重要な役割を果たしている。しかしながら、ThPOKの標的遺伝子は未だ不明である。ThPOK転写因子の標的遺伝子探索を行い、候補遺伝子の中でヘルパーT細胞では発現が認められず、しかし、細胞障害性T細胞で発現が見られ、さらにThPOK欠損T細胞でも発現が見られる遺伝子に注目し、これら候補遺伝子の中でCxxc5遺伝子を選んだ。
T細胞特異的にCxxc5を発現するTransgenic Mousを作成し、ヘルパーT細胞特異的に発現するCD40Lの発現を調べたところ、その発現誘導は認められなかった。その発現抑制機序を調べたところ、CD40L遺伝子のプロモーター領域におけるhisotne H3 lysine 9のメチル化が起きていた。さらに、Cxxc5がhistone methyltransferaseであるSuv39h1と結合することを見出した。
一方、Cxxc5欠損マウスの細胞障害性T細胞のCD40Lが発現誘導されるか検討したところ、CD40Lの発現誘導は見られなかった。細胞障害性T細胞のCD40L遺伝子のプロモーター領域のDNAならびにhisotneのメチル化を調べたところ、CpG DNA、histone H3 lysine 9, 27ならびにhistone H4 lysine 20のメチル化されていた。それらのメチル化の内、histone H3 lysine 9およびhistone H4 lysine 20のメチル化はThPOKによって低下したが、CpG DNAならびにhistone H3 lysine 27はThPOK抵抗性であることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究はThPOK標的遺伝子の探索、ならびにその標的遺伝子の機能解析を目的としている。ThPOK標的遺伝子のCxxc5がSuv39h1と結合し、hisotne H3 lysine 9のメチル化を誘導し、CD40Lの発現を抑制する、機序を明らかにしたことから、計画以上に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究をまとめ、論文投稿をした。今後、査読者のreviseに対応する実験を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
論文の英文校正費として用意していたが、26年度内に終了せず、27年度に終了したことから、繰り越すことになった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
英文校正費として使用する予定。
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[Journal Article] A novel Cd8-cis-regulatory element preferentially directs expression in CD44hiCD62L+ CD8+ T cells and in CD8αα+ dendritic cells.2015
Author(s)
Sakaguchi S, Hombauer M, Hassan H, Tanaka H, Yasmin N, Naoe Y, Bilic I, Moser MA, Hainberger D, Mayer H, Seiser C, Bergthaler A, Taniuchi I, Ellmeier W.
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Journal Title
J Leukoc Biol.
Volume: 97
Pages: 635-644
DOI
Peer Reviewed
