2015 Fiscal Year Annual Research Report
混合型小細胞肺癌の発生機構：Notchシグナルからの解明
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25460439
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
伊藤 隆明 熊本大学, その他の研究科, 教授 (70168392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新森 加納子 熊本大学, その他の研究科, 助教 (30457600)
長谷川 功紀 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (50525798)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肺小細胞癌 / 混合型 / Notchシグナル / エピジェネティクス / DNAメチル化 / ヒストン修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
混合型小細胞肺癌は、その存在は病理医には広く知られているものの、その意義や発生機構の研究はほとんどされていない。小細胞肺癌の発生には、TP53遺伝子とRB1遺伝子の変異が必要であるが、その特徴である神経内分泌分化については、ASCL1やINSM1と言った転写因子の活性化が重要であり、これらの活性化にはNOTCH-HES1シグナル経路の不活性化が必要と思われる。混合型小細胞肺癌では、純粋な小細胞癌の像に加え、腺癌や扁平上皮癌といった非小細胞肺癌像を含んでいて、これらはNOTCH1陽性、INSM1陰性である。混合型小細胞肺癌の形成機構としては、純粋な小細胞癌の中に非小細胞癌が形成される経路と、非小細胞肺癌から小細胞癌が出現する経路とがあると考えられている。前者の経路については、小細胞癌の中で、NOTCHシグナル経路が活性することが、免疫染色の検討からもサポートされた。また、in vitroの実験系で、薬剤耐性に伴ってNOTCH1の発現が観察されることからも、小細胞肺癌の混合型形成にはNotchシグナル経路活性化機構としてエピジェネティックスな機序が関与している可能性が考慮された。NOTCH1陰性の小細胞肺癌培養株を用いて、DNAメチル化の関与を解析するために5-azacytidine処理を行うも、NOTCH1の発現は見られなかったが、trichostatin A投与によりNOTCH1発現が起こり、hitsone修飾が小細胞肺癌のNOCTH1発現制御に関わっていることが考慮された。Chip assayを用いた解析でも、小細胞肺癌では、Notch1遺伝子promoter領域でのhistoneH3 acethylationの低下を確認できた。以上より、混合型小細胞肺癌の形成には、Notch経路の活性化が重要であり、その制御にはhistone修飾が関与することが想定された。
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[Journal Article] INSM1 is a crucial regulator of neuroendocrine differentiation in lung cancer.2015
Author(s)
Fujino K, Motooka Y, Hassan WA, Abdalla MOA, Sato Y, Kudoh S, Hasegawa K, Niimori-Kita K, Kobayashi H, Kubota I, Wakimoto J, Suzuki M, Ito T
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Journal Title
Am. J. Pathol.
Volume: 185
Pages: 3164-3177
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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