IgA腎症の扁桃病変におけるIgA産生B細胞の発生機序

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25460451
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 山川 光徳 山形大学, 医学部, 教授 (20183676)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: IgA腎症 / 扁桃組織 / 胚中心 / 濾胞樹状細胞 / IgA / TSLP / TRLP receptor / AICD

Outline of Annual Research Achievements

現在まで、30例のIgA腎症と20例の非IgA腎症の扁桃組織を用いて以下のことを明らかにした。
免疫染色の結果、IgA腎症の扁桃組織ではIgA（特にIgA1）の過剰産生を生じており、非IgA腎症に比べてthymic stromal lymphopoietin (TSLP)、TRLP receptor (TSLPR)、activation-induced cytidine deaminase (AID)、IgA-inducing cytokines [transforming growth factor-β1 (TGF-β1)、B cell-activating factor of the TNF family (BAFF)およびa proliferation-inducing ligand (APRIL)]の発現増強があり、IgA発現とTSLP発現の間に正の相関が確認された。IgA腎症では、扁桃胚中心から分離した濾胞樹状細胞関連クラスターでもIgA-inducing cytokinesの高発現が確認された。
免疫二重染色、in situ hybridization (ISH)および免疫電顕で濾胞樹状細胞でのTSLPとTRLPRの蛋白およびmRNAの発現が確認された。
IgA腎症の扁桃組織から分離した胚中心でIgA産生関連因子をRT-PCR法で検討した結果、IgA産生に必須であるAIDとIα-CμのmRNAの発現が確認された。さらに、非IgA腎症に比べて、IgA腎症ではTSLP、TRLPR、AID、TGF-β1 mRNAの発現量が増加していた。蛋白に加えてmRNAレベルでも、IgA産生に関わる因子の過剰発現が確認された。
扁桃胚中心から分離した濾胞樹状細胞関連クラスターをTSLPで刺激すると、IgA産生が増強され、抗TSLP抗体で減少した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成25および26年度の計画では、①IgA腎症の扁桃胚中心におけるTSLPとTSPLRの蛋白およびmRNAの発現、②扁桃胚中心内濾胞樹状細胞によるIgAの捕捉、③胚中心B細胞におけるAIDおよびswitch circle mRNA (Iα-Cμ)の発現、④扁桃胚中心内におけるサイトカインなどの発現、⑤リンパ濾胞内から分離した濾胞樹状細胞、胚中心内樹状細胞とB細胞におけるサイトカイン産生能について検討する予定であったが、これらについては既に検討済みである。

Strategy for Future Research Activity

T細胞非依存性の免疫グロブリン産生において形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cell; pDC)が主役を演じることが示唆されている。非IgA腎症患者とステロイド未治療例のIgA腎症患者から摘出された扁桃組織を用い、胚中心における形質細胞様樹状細胞の有無と機能について免疫染色とISH法で検討する。
具体的には、①胚中心におけるpDCの有無：pDCのマーカーであるCD123とBDCA4を用いて免疫染色を行い、胚中心におけるpDCの出現頻度を非IgA腎症患者とIgA腎症患者で比較する。②機能的なpDCの有無：胚中心におけるtype I interferon産生pDCの有無を免疫染色とISH法で検討し、非IgA腎症患者とIgA腎症患者で比較する。③pDCにおけるIgA産生細胞の発生に関与する因子の発現：IgA産生細胞の発生に関与する因子（TGF-β1、IL-10、BAFF、APRILなど）について免疫組織学的に検討する。

Causes of Carryover

平成26年度は25年度までの物品費等でまかなえたため、支出がなかったが、研究はとどこおりなく行えた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成27年度の計画に合わせて使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Application of Oxford classification, and overexpression of transforming growth factor-β1 and immunoglobulins in immunoglobulin A nephropathy: correlation with World Health Organization classification of immunoglobulin A nephropathy in a Chinese patient cohort (2014)
  • Author(s): Meng H, Zhang L, E X, Ye F, Li H, Han C, Yamakawa M, Jin X
  • Journal Title: Transl Res Volume: 163 Pages: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.trsl.2013.06.007. Epub 2013 Jul 25
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Medium-chain triglyceride supplementation under a low-carbohydrate formula is a promising therapy for adult-onset type II citrullinemia (2014)
  • Author(s): Hayasaka K, Numakura C, Toyota K, Kakizaki S, Watanabe H, Haga H, Takahashi H, Takahashi Y, Kaneko M, Yamakawa M, Nunoi H, Kato T, Ueno Y, Mori M
  • Journal Title: Mol Genet Metab Rep Volume: 1 Pages: 42-50
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2013.12.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IDH2 mutation is frequently observed in giant cell tumor of bone (2014)
  • Author(s): Kaneko MK, Liu X, Oki H, Ogasawara S, Nakamura T, Saidoh N, Tsujimoto Y, Matsuyama Y, Uruno A, Sugawara M, Tsuchiya T, Yamakawa M, Yamamoto M, Takagi M, Kato Y
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 105 Pages: 744-748
  • DOI: 10.1111/cas.12413
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High viral load of Merkel cell polyomavirus DNA sequences in Langerhans cell sarcoma tissues (2014)
  • Author(s): Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Horie Y, Hayashi K, Gogusev J, Jaubert F, Nakamoto S, Yamakawa M, Nakamine H, Takata K, Oka T, Yoshino T
  • Journal Title: Infect Agent Cancer Volume: 9 Pages: 15
  • DOI: 10.1186/1750-9378-9-15. eCollection 2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kidney fibrosis is independent of the amount of ascorbic acid in mice with unilateral ureteral obstruction (2014)
  • Author(s): Nishida H, Kurahashi T, Saito Y, Otsuki N, Kwon M, Ohtake H H, Yamakawa M, Yamada K, Miyata S, Tomita Y, Fujiia J
  • Journal Title: Free Radical Res Volume: 48 Pages: 1115-1124
  • DOI: 10.3109/10715762.2014.915031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contribution of corneal neovascularization to dendritic cell migration into the central area during human corneal infection (2014)
  • Author(s): Narumi M, Kashiwagi Y, Namba H, Ohe R, Yamakawa M, Yamashita H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e109859
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109859
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 結腸亜全摘術に至った特発性腸間膜静脈硬化症の1例 (2014)
  • Author(s): 大江倫太郎, 樺沢崇允, 須藤文, 梁秀蘭, 加藤智也, 刑部光正, 大竹浩也, 八木周, 村山最二郎, 山川光徳
  • Journal Title: 病理診断 Volume: 31 Pages: 223-228
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 樹状細胞腫瘍の病理 (2014)
  • Author(s): 山川光徳
  • Organizer: 第60回日本病理学会秋期特別総会
  • Place of Presentation: 浦添市（国立劇場おきなわ）
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] リンパ節の正常構造と機能 (2014)
  • Author(s): 山川光徳
  • Organizer: 第3回リンパ腫スキルアップセミナー
  • Place of Presentation: 名古屋市（AP名古屋）
  • Year and Date: 2014-11-08
  • Invited
• [Presentation] 剖検所見にみる血液病理学 (2014)
  • Author(s): 山川光徳
  • Organizer: 第15回日本法医学会学術北日本地方集会(法医学談話会第101回例会)
  • Place of Presentation: 山形市（アズ七日町）
  • Year and Date: 2014-10-23
  • Invited
• [Presentation] 小児の皮下組織と腸間膜に発生した多発性肉芽腫性脂肪織炎の１例 (2014)
  • Author(s): 樺澤崇允, 大江倫太郎, 須藤文, 梁秀蘭, 孟宏学, 加藤智也, 大竹浩也, 小野田正志, 西田晶子, 矢島美穂子, 山川光徳
  • Organizer: 第79回日本病理学会東北地方会
  • Place of Presentation: 盛岡（岩手県歯科医師会館8020プラザ）
  • Year and Date: 2014-07-19 – 2014-07-20
• [Presentation] Overexpression of thymic stromal lymphopoietin in tonsillar follicular dendritic cells: Correlation with elevated IgA production in tonsils with IgA nephropathy (2014)
  • Author(s): 孟宏学, 大江倫太郎, ナイン・イエイ・アウン, 樺澤崇允, 梁秀蘭, 加藤智也, 大竹浩也, 石田晃弘, 太田伸男, 欠畑誠治, 城謙輔, 山川光徳
  • Organizer: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 山形市（山形国際ホテル）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Presentation] Diffuse large B-cell lymphoma, NOS（DLBCL）の治療終了直後にinterdigitating reticulum cell sarcomaを発症した1例 (2014)
  • Author(s): 稲熊容子, 岡本晃直, 森島聡子, 佐藤康晴, 山川光徳, 岡本昌隆
  • Organizer: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 山形市（山形国際ホテル）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Presentation] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を続発した1例 (2014)
  • Author(s): 山田茜, 山川光徳, 大江倫太郎, Naing Ye Aung, 高野桂, 塩野洋介, 鈴木郁子, 加藤裕一, 加藤丈夫
  • Organizer: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 山形市（山形国際ホテル）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Presentation] 形質細胞骨髄腫におけるplasmacytoid dendritic cellを含む樹状細胞マーカーの発現 (2014)
  • Author(s): 大江倫太郎, 樺澤崇允, 孟宏学, 梁秀蘭, ナイン・イエイ・アウン, 加藤智也, 大竹浩也, 山田茜, 塩野洋介, 鈴木郁子, 加藤裕一, 山川光徳
  • Organizer: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 山形市（山形国際ホテル）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Presentation] 右肘のリンパ節・軟部組織に発生した木村病の1例 (2014)
  • Author(s): 田村友佳, 樺澤崇允, 大江倫太郎, 須藤文, 梁秀蘭, 孟宏学, 加藤智也, 大竹浩也, 山田茜, 塩野洋介, 鈴木郁子, 加藤裕一, 菅原正登, 土屋登嗣, 山川光徳
  • Organizer: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 山形市（山形国際ホテル）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Presentation] Specific expression of neuropilins on alveolar macrophages among tissue-specific macrophages (2014)
  • Author(s): Naing Ye Aung, Rintaro Ohe, Hongxue Meng, Takanobu Kabasawa, Suran Yang, Tomoya Kato, Hiroya Ohtake, Mitsunori Yamakawa
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島市（広島国際会議場）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] IgA腎症患者の扁桃組織におけるIgA class switchingの制御機構の解析 (2014)
  • Author(s): 孟宏学, Naing Ye Aung, 樺澤崇允, 梁秀蘭, 大江倫太郎, 加藤智也, 刑部光正, 大竹浩也, 石田晃弘, 欠畑誠治, 城謙輔, 山川光徳
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島市（広島国際会議場）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] メルケル細胞ポリオーマウイルス解析に依るランゲルハンス細胞肉腫の疾患モデル (2014)
  • Author(s): 村上一郎, 松下倫子, 岩崎健, 桑本聡史, 加藤雅子, 堀江靖, 林一彦, 前田智治, 中本周, 山川光徳, 中峯寛和, 高田尚良, 岡剛史, 吉野正
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島市（広島国際会議場）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 関節リウマチにおけるマクロファージ亜型の免疫組織学的検討 (2014)
  • Author(s): 梁秀蘭, 大江倫太郎, 孟宏学, Naing Ye Aung, 樺澤崇允, 加藤智也, 刑部光正, 大竹浩也, 高木理彰, 山川光徳
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島市（広島国際会議場）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Book] レベルアップのためのリンパ腫セミナー (2014)
  • Author(s): 山川光徳
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 南江堂
• [Book] リンパ腫アトラス 改訂•改題(第4版) (2014)
  • Author(s): 大竹浩也, 山川光徳
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 文光堂