2014 Fiscal Year Research-status Report
がん微小環境における転移制御因子の同定と胃がん治療戦略の確立
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25460466
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
菊池 正二郎 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (70381960)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹子 三津留 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (40143490)
落合 淳志 独立行政法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (60183034) [Withdrawn]
前山 義博 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (80614031)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がん微小環境 / 線維芽細胞 / Ephrin / がん間質反応 / 間質細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究目的】1.CAFs-胃がん細胞間相互作用の細胞生物学的解析 2.胃がん切除組織におけるIC factorと転移制御因子の同定 3.臓器特異的転移リスク診断法の確立
【研究成果】1.CAFs-胃がん細胞間相互作用の細胞生物学的解析：CAFs自身の増殖能ががん細胞の増殖に大きな影響を与えることが明らかになった。増殖期にあるCAFsは細胞間接触がある場合にMKN45胃がん細胞に対して有意な増殖刺激作用を示した。一方で、スキルス胃がん細胞株であるHSC43に対して増殖刺激作用はなかった（5% CO2, 20%O2）。 2.胃がん切除組織におけるIC factorと転移制御因子の同定：胃がん組織部と非がん胃組織部を用いたプロテオーム解析（MS/MS法）から浸潤増殖関連因子群を同定した。特にEphrin familyの発現変化は特徴的であり、切除組織における免疫組織学的解析から浸潤部におけるEphrinA2受容体とがん細胞の混在(IC/A2+)が見られた場合には無再発生存期間・全生存期間が有意に不良であることを明らかにした。 3.臓器特異的転移リスク診断法の確立：IC/A2+症例では手術後3年以内の血行性他臓器転移およびリンパ節再発が有意に高頻度であった。手術後3年以降の再発は腹膜転移が多く、同様にIC/A2+の頻度が高かった。
※その他の研究成果：本研究で作製した線維芽細胞ライブラリーを使った解析からインターロイキン22高発現CAFsがSTAT3/ERK系を介したがん細胞浸潤を促進すること、fibroblast growth factor 9 (FGF9)高発現CAFsがmatrix metalloproteinase 7 (MMP7)発現を介してがん細胞の浸潤を促すことなどが共同研究によって明らかにされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がん間質反応に注目した再発リスク予測が切除胃がん組織より明らかになった。結果の詳細はGastric Cancer誌に掲載された。Overexpression of Ephrin A2 receptors in cancer stromal cells is a prognostic factor for the relapse of gastric cancer. Gastric Cancer. 2014 Jun 8. 。また、CAFsの増殖能や老化ががん細胞の増殖に強く関与することも明らかにした（論文投稿準備中）。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん間質反応に注目した微小環境と再発リスクの評価法の開発：切除組織を用いたプロテオーム解析結果からはEphrin familyの発現変化が重要であった。加えて、初代培養がん関連線維芽細胞を用いたがん間質反応解析からは低酸素環境・老化細胞由来分泌因子(Senescence-associated secretory phenotype:SASP)の重要性が明らかになった。SASPのプロテオーム解析や物理環境因子変化に伴うがん細胞の定量的動態解析によって、胃がん再発予後因子の評価法と高危険症例における化学療法について新しい治療戦略構築が期待できる。
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| Causes of Carryover |
プロテオーム解析などが予想よりも順調に進んでおり、試薬等経費が当初見積もりより過少であった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究の遂行が予想よりも早く進んであり、がん微小環境の解析因子として低酸素実験を予定している。次年度使用額として734,397円はそのための試薬や特殊ガス購入などに使用する予定である。
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[Journal Article] FGF9 from cancer-associated fibroblasts is a possible mediator of invasion and anti-apoptosis of gastric cancer cells.2015
Author(s)
Sun C, Fukui H, Hara K, Zhang X, Kitayama Y, Eda H, Tomita T, Oshima T, Kikuchi S, Watari J, Sasako M, Miwa H.
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Journal Title
BMC Cancer.
Volume: 15(1)
Pages: 333
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Overexpression of Ephrin A2 receptors in cancer stromal cells is a prognostic factor for the relapse of gastric cancer.2014
Author(s)
Kikuchi S, Kaibe N, Morimoto K, Fukui H, Niwa H, Maeyama Y, Takemura M, Matsumoto M, Nakamori S, Miwa H, Hirota S, Sasako M.
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Journal Title
Gastric Cancer
Volume: Epub ahead of print
Pages: 999
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] IL-22 produced by cancer-associated fibroblasts promotes gastric cancer cell invasion via STAT3 and ERK signaling.2014
Author(s)
Fukui H, Zhang X, Sun C, Hara K, Kikuchi S, Yamasaki T, Kondo T, Tomita T, Oshima T, Watari J, Imura J, Fujimori T, Sasako M, Miwa H.
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Journal Title
Br J Cancer.
Volume: 111(4)
Pages: 763-71
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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