2013 Fiscal Year Research-status Report
病理診断学とGISTモデルマウスの融合によるGISTのエピゲノム治療の開発
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25460485
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
松田 育雄 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (50335452)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | GIST / モデルマウス / エピゲノム / 新規治療薬 |
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| Research Abstract |
今年度の目標は、1. DNAメチル化阻害薬をGISTノックイン・マウスモデルに単独で投与し、GISTの増殖阻害を病理組織学的に検討すること、同時に、2. GISTにおけるDNAメチル化以外の新たなエピゲノム標的を病理組織学的に検討することであった。1に関しては、当初はヒトの骨髄異形成症候群の治療にすでに使用されているDNAメチル化阻害薬5-azacytidineを投与する予定であった。しかしヒトへの投与データを再度仔細に検討しなおしたところ、経口投与の場合の薬効データが十分でなかった。本研究では(将来的な臨床 応用を睨んで)マウスへの強制経口投与を行う予定である。そこでDNAメチル化阻害薬の中で経口投与可能でかつ入手可能な薬剤を種々調査・検討した結果、5-azacytidine の代わりにZebularineを用いることに決定した。Zebularineの入手には予想外の時間がかかった。そのためマウスへの投与開始が予定よりも遅れた。Zebularineをマウス個体に投与した論文はあるものの、in vivoでの投与濃度・量の詳細が不明である。これらのため、1に関しては、投与条件の最適化を最重要目標として、現在進行中である。同時並行して2に関して、ヒトGIST組織を用いた検索によりイマチニブ2次耐性を示すGISTはイマチニブ感受性GISTと比較すると、グローバルなDNAメチル化パターンが異なることを免疫染色により示した。この成果は平成25年6月に日本病理学会で発表した。症例数を増やすための追加検索が現在進行中であり、同時に原著論文を準備中である。さらに現在、ヒストン翻訳後修飾(特にメチル化)阻害薬の阻害によりGISTの増殖を阻害する可能性を念頭に置いて、ヒストン翻訳後修飾に関して同様の免疫染色による検索を進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初はヒトの骨髄異形成症候群の治療にすでに使用されているDNAメチル化阻害薬である5-azacytidineを投与する予定であった。しかしヒトへの投与データを再度仔細に検討しなおしたところ、経口投与の場合の薬効データが十分でなかった。本研究では(将来的な臨床 応用を睨んで)マウスへの強制経口投与を行う予定である。そこでDNAメチル化阻害薬の中で経口投与可能でかつ入手可能な薬剤を種々調査・検討した結果、5-azacytidine の代わりにZebularineを用いることに決定した。Zebularineの入手には予想外の時間がかかった。そのためマウスへの投与開始が予定よりも遅れた。Zebularineをマウス個体に投与した論文はあるものの、in vivoでの投与濃度・量の詳細が不明である。これらのため、投与条件の最適化を最重要目標として、現在進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
Zebularineのin vivoでの投与濃度・量の詳細が不明である。Zebularineの投与条件の最適化を最重要目標として、現在進行中である。同時並行して、ヒトGIST組織を用いた検索によりイマチニブ2次耐性を示すGISTはイマチニブ感受性GISTと比較すると、グローバルなDNAメチル化パターンが異なることを免疫染色により示した。この成果は平成25年6月に日本病理学会で発表した。症例数を増やすための追加検索が現在進行中であり、同時に原著論文を準備中である。さらに現在、ヒストン翻訳後修飾(特にメチル化)阻害薬の阻害によりGISTの増殖を阻害する可能性を念頭に置いて、ヒストン翻訳後修飾に関して同様の免疫染色による検索を進行中である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
当初はヒトの骨髄異形成症候群の治療にすでに使用されているDNAメチル化阻害薬である5-azacytidineを投与する予定であった。しかしヒトへの投与データを再度仔細に検討しなおしたところ、経口投与の場合の薬効データが十分でなかった。本研究では(将来的な臨床 応用を睨んで)マウスへの強制経口投与を行う予定である。そこでDNAメチル化阻害薬の中で経口投与可能でかつ入手可能な薬剤を種々調査・検討した結果、5-azacytidine の代わりにZebularineを用いることに決定した。Zebularineの入手には予想外の時間がかかった。以上のような理由でマウスへの投与開始が予定よりも遅れたため、次年度使用額が生じた。
Zebularineのin vivoでの投与濃度・量の詳細が不明である。Zebularineの投与条件の最適化を最重要目標として、現在進行中である。同時並行して、ヒトGIST組織を用いた検索によりイマチニブ2次耐性を示すGISTはイマチニブ感受性GISTと比較すると、グローバルなDNAメチル化パターンが異なることを免疫染色により示した。この成果は平成25年6月に日本病理学会で発表した。症例数を増やすための追加検索が現在進行中であり、同時に原著論文を準備中である。さらに現在、ヒストン翻訳後修飾(特にメチル化)阻害薬の阻害によりGISTの増殖を阻害する可能性を念頭に置いて、ヒストン翻訳後修飾に関して同様の免疫染色による検索を進行中である。
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Research Products
(1 results)
